وتهدف توصيات الجمعية األوربية لدراسات الكبد في عالج التهاب الكبد

Transcript

1 دليل إرشادي الجمعية األوربية لدراسة الكبد بشأن عالج التهاب الكبد C 2015 الجمعية األوربية لدراسات الكبد* مقدمة: ت عتبر اإلصابة بفيروس التهاب الكبد C( (HCV واحدة من أكثر المسببات الرئيسة لداء الكبد المزمن في جميع أنحاء العالم ]1[. التأثير طويل األمد لإلصابة بفيروس التهاب الكبد متفاوت للغاية حيث يتراوح من تغيرات تشريحية د نيا إلى تلي ف وتشمع كبدي واسع مصحوبا بسرطان الخاليا الكبدية )HCC( أو غير مصحوب به. وعدد األشخاص المصابين بالحالة المزمنة حول العالم م قدر بحوالي 160 مليون شخص لكن المعظم غير مدركين إلصابتهم. تطبيق المعايير المديدة للفحص الجموعي لفيروس التهاب الكبد C هو موضوع جدال جوهري بين مختلف االختصاصيين. وقد تقد مت العناية السريرية الخاصة بالمرضى المصابين باألمراض المتعلقة بفيروس التهاب الكبد C بشكل كبير في العقدين المنصرمين وذلك بفضل ازدياد الفهم الخاص بالفيزيولوجيا المرضية لهذا المرض وبسبب التطورات التي لحقت بإجراءات التشخيص والتحسينات في العالج والوقاية. وتهدف الجمعية األوربية لدراسات الكبد في عالج التهاب الكبد الفيروسي C لمساعدة األطباء وغيرهم من مقدمي الرعاية الصحية وكذلك المرضى وغيرهم من األفراد المهتمين في عملية صنع القرارت السريرية عن طريق شرح طرق العالج الحالية المثلي للمرضي الذين يعانون من التهابات الكبد الفيروسي الحاد والمزمن. وتنطبق هذه ال إلى العالجات التي تمت الموافقة عليها في االتحاد األوروبي في وقت نشرها. معيار الرعاية حتى عام 2014 إن الشفاء من اإلصابة هو الهدف األساسي من عالج التهاب الكبد الفيروسي (HCV) C. وح ددت االستجابة الفيروسية المستدامة )SRV( ب RNA الخاص ب (HCV-RNA) HCV غير القابل للرصد خالل 12 اسبوعا )SRV12( أو 24 اسبوعا )SRV24( بعد استكمال العالج. تم الشفاء من اإلصابة عند أكثر من 99% من المرضى الذين اكتسبوا االستجابة الفيروسية المستدامة.)SRV( وترتبط االستجابة الفيروسية المستدامة بشكل عام بالجزم بوجود مرض الكبد عند المرضى بدون تشمع كبدي. ويظل المرضى المصابون بالتشمع الكبدي عرضة لمضاعفات تهدد حياتهم ومع ذلك فإن التليف الكبدي قد يتقهقر كما أن المضاعفات الخطرة كالفشل الكبدي وفرط ضغط الدم البابي تصبح أخفض. تشير بيانات حديثة إلى انخفاض نسبة خطورة اإلصابة بسرطان الخاليا الكبدية )HCC( وجميع مسببات الوفاة بشكل ملحوظ لكن لم تقض بذلك عند المرضى المصابين بالتشمع الكبدي والذين شفوا من التهاب الكبد C مقارنة بالمرضى الذين لم يخضعوا للعالج والذين لم يكتسبوا االستجابة الفيروسية المستدامة ]2,3[. قد يؤثر فيروس التهاب الكبد C على القدرة اإلدراكية العصبية 1 Received 25 March 2015; accepted 25 March 2015 Coordinator: Jean-Michel Pawlotsky; Panel members: Alessio Aghemo (EASL governing board), David Back, Geoffrey Dusheiko, Xavier Forns, Massimo,Puoti.Christoph Sarrazin.Correspondence: EASL Office, 7 rue Daubin, CH 1203 Geneva, Switzerland.Tel.: ; fax: address: easloffice@easloffice.eu مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات ويرتبط الكبح الفيروسي الفعال باعتكاس تشوهات الرنين المغناطيسي الدماغي ]4[. حتى عام 2011 كان الترافق ما بين اإلنترفيرونات المضادة للفيروسات (PegIFN)-a وribavirin لمدة 24 أو 48 أسبوعا العالج المصرح به لعالج التهاب الكبد 5] C[. بهذا التدبير المرضى المصابون ب HCV من النمط الوراثي 1 امتلكوا معدالت استجابة فيروسية مستدامة بما يقرب 40% في أمريكا الشمالية و 50% في أوربا الشرقية. معدالت أعلى لستجابة الفيروسية المستدامة تم التوصل لها عند المرضى المصابين ب HCV من األنماط الوراثية و 6 )وصلت لحوالي 80% وأكثر بالنسبة للنمط الوراثي 2 مقارنة باألنماط 5 3 و 6 ( ومعدالت متوسطة من االستجابة الفيروسية المستدامة تم التوصل لها عند أولئك المصابين ب HCV من النمط ]6[. 4 في عام 2011 تم الترخيص لكل من telaprevir وboceprevir ليتم استخدامهما لعالج عدوى HCV من النمط الوراثي 1. كان هذان الدواءان الدفعة األولى من الجيل األول للمضادات الفيروسية ذات المفعول المباشر. يهاجم االثنان بروتياز السيرين 4A-NS3 واللذان يشار لهما بمثبطات البروتياز. ويجب إعطاء كل من telaprevir وboceprevir بالترافق مع )PegIFN( و.ribavirin حيث حقق نظام العالج الثالثي معدالت أعلى من SVR منه من العالج الثنائي المعتمد على ال PegIFN-α و ribavirin وذلك عند الوصول للمرحلة الثالثة للتجارب السريرية في لمرضى المصابين ب HCV من النمط 1 والذين لم يتلقوا أي عالج سابق معتمد على المضادات الفيروسية حيث كانت النتائج 65% إلى 75% على الترتيب ]10-7[. مع ذلك اآلثار الجانبية لهذه الترافقات الثالثية العالجية وتكاليف االستجابة الفيروسية المستدامة للمرضى المصابين بمراحل متقدمة من التليف الكبدي تشير إلى أنه ال ينبغي للمرضى المصابين ب HCV من النمط الوراثي 1 أن يستمروا باستخدامهم بشكل مثالي حيث أن هنالك خيارات أكثر فعالية وأفضل تحم ال اصبحت متوفرة. ثالثة من المضادات الفيروسية ذات التأثير المباشر على HCV ر خ ص ت في المملكة المتحدة في عام 2014 ليتم استخدامها كجزء من العالجات الترافقية ضد العدوى ب.HCV ص ر ح باستخدام sofosbuvir في يناير/كانون الثاني 2014 وهو مثبط للنكليوتيد التناظري والذي يعمل ضد طيف واسع من األنماط الوراثية الخاصة ب HCV الذي فيه يكون RNA بوليميراز معتمدا على الRNA. أما simeprevir الدفعة الثانية الجيل األول مثبط للبروتياز NS3-4A الفعال تجاه األنماط الوراثية 1 و 4 فقد ص ر ح باستخدامه في يونيو/حزيران كما أن daclatasvir مثبط NS5A الذي يعمل ضد طيف واسع من األنماط الوراثية قد ص ر ح به في أغسطس/آب كل من هذه المضادات الفيروسية ذات التأثير المباشر الثالث يمكن استخدامها كمكون من نظام ترافق ثالثي بوجود PegIFN-α والريبافيرين الذي يعود على االستجابة الفيروسية المستدامة )SRV( ب % تبعا للمضادات ذات التأ ثير المباشر المستخدمة والنمط الوراثي والوجود المسبق لتباديل األحماض األمينية القابلة للتقصي التي تمنح الفيروس القدرة على مقاومة المضادات الفيروسية ذات التأثير المباشر المستخد مة وشدة المرض الكبدي. على الرغم من أن هذه الترافقات يتم التسامح معها بشكل أفضل من الترافقات الثالثية التي تتضمن ال telaprevir أو boceprevir إال أن اآلثار الجانبية والتعامل معها تبقى صعبة بسبب استخدام PegIFN-α والريبافيرين. ومع التصريح لثالثة جدد من مضادات فيروسية ذات تأثير مباشر على HCV فإن الترافقات الخالية من IFN أ صبحت مستخد مة بشكل واسع في أوربا خالل عام 2014 بداية كجزء من برنامج الوصول المبكر وبشكل خاص عند المرضى المصابين بالمراحل المتقدمة من مرض الكبد )بدرجة F3 أو F4 على مقياس METAVIR للتليف(. الترافق ما بين sofosbuvir وribavirin ح د د في المرضى المصابين ب HCV من النمط Disclaimer: The Arabic version of this guide is a translation of the original English version and is provided for information purposes only. In case of any discrepancy, the English original will prevail. EASL makes no warranty of any kind with respect to any translated guide.

2 دليل إرشادي Guidelines الوراثي )12 2 أسبوعا ( أو )24 3 أسبوعا ( والذي تحصل على معدالت SRV ما بين 80 95%. أما ترافق sofosbuvir وsimeprevir الخالي من IFN مع أو بدون COSMOS فقد است خد م باالعتماد على النتائج الخاصة بالمرحلة الثانية لدراسة ribavirin صغيرة الحجم في المرضى المصابين بالنمط 1 والذين حققوا استجابة فيروسية مستدامة بنسبة % من الحاالت ]11[. أظهرت البيانات األولية التي تم جمعها من واقع الحياة في الواليات المتحدة األمريكية أن معدالت االستجابة الفيروسية المستدامة أ قل قليال من المعدالت التابعة للمرضى الخاضعين لدراسة COSMOS المصابين بالنمط الوراثي.TARGET [12,13] في دراسة TRIO 89% في دراسة SVR4 SVR12 82% :1 وأيضا است خد م الترافق ما بين sofosbuvir و daclatasvir مع أو بدون ribavirin بشكل واسع عند المرضى المصابين بالمراحل المتقدمة من مرض الكبد في أرجاء أوربا وذلك باالعتماد على نتائج دراسة المرحلة الثانية للمرضى المصابين بالنمط الوراثي 1 والتي أشارت إلى معدالت SRV تتراوح ما بين 95% و 100% ]14[. كان هذا الترافق جيد التحمل على مدار البرنامج المستخد م في المسيرة العالجية وبانتظار البيانات من الحياة الواقعية. ويدرك الفريق عدم التجانس لدخل كل فرد ونظام التأمين الصحي عبر أوربا والمناطق األخرى وبالتالي الضرورة الممكنة من مواصلة االستفادة من النظم العالجية التي تتضمن PegIFN-α و ribavirin وبوجود أو عدم وجود الدفعة األولى من الجيل األول من مثبطات البروتياز telaprevir أو.boceprevir مع ذلك فإن مجيء مضادات فيروسات ذات تأثير مباشر جديدة ال يعني أن هذه األنظمة موصى بها في عام ومن المؤمل أن يتم نشر محد ثة ستقود إلى تسديد التكاليف )وخفض سعر الدواء( من أجل إحداث تناسق العالج عبر مختلف البلدان والمناطق. المنهجية إن الجمعية األوربية لدراسات الكبد هذه أعد ت عن طريق فريق من الخبراء الذين اختيروا من ق بل مجلس إدارة الجمعية. اعتمدت ال على أكبر قدر ممكن من األدلة التي ح ص ل عليها من األبحاث المنشورة والعروض المقدمة في االجتماعات الدولية وفي حال كان الدليل غير متوفر فإن الخبراء كانوا يقدمون خبراتهم وآراءهم الشخصية. واست شه د باألدلة وال حيثما كان ذلك ممكنا. وتدرجت األدلة وال تبعا للتدرج الخاص بتقييم ال نظام التطوير والتقييم.)GRADE( قوة ال هذه تعكس الجودة الخاصة بتلك األدلة. تم النص على مبادئ نظام )15).]GRADE] ص ن فت األدلة من حيث الجودة إلى ثالثة مستويات: مرتفعة )A( متوسطة )B( منخفضة )C(. يوفر نظام GRADE درجتين من ال: قوية )1( أو ضعيفة )2( )الجدول 1(. تنظر ال إلى األدلة كما يلي: كلما كانت جودة الدليل أ على كلما كان يميل أكثر ألن يحصل على توصية أقوى وكلما زاد التباين في القيم والتفضيالت بما يحقق المزيد من االرتياب كلما كان يميل أكثر ألن يحصل على توصية أضعف. هذه ال اعتمدت بالضرورة على األدوية المرخصة الحالية وسيتم تحديثها بشكل دائم لتتبع األدوية الجديدة المرخصة من قبل وكالة األدوية األوربية. مؤشر مصلي يقطع بأن عدوى HCV هي في طور التحصل الجديد الحاد. لن يكون جميع المصابين بالحالة الحادة من التهاب الكبد C موجبي anti-hcv في التشخيص. وفي هذه الحاالت فإن التهاب الكبد المزمن C يتم كشفه إذا كانت المؤشرات السريرية واألعراض متوافقة مع الحالة الحادة اللتهاب الكبد C )آالنين أمينوترانسفراز < [ALT] 10 مرات من الحد األعلى المعتاد اليرقان( في غياب التاريخ الخاص باألمراض الكبدية المزمنة أو مسببات أخرى للحالة الحادة اللتهاب الكبد و/أو كان المصدر المحتمل للعدوى قابال للتحديد. في جميع الحاالت فإن HCV RNA قابل للكشف خالل الحالة الحادة على الرغم من أنه قد تحدث حاالت قليلة من اإلصابة ب HCV RNA غير قابلة للكشف. يعتمد تشخصي التهاب الكبد C المزمن على التحري عن كل من األجسام المضادة anti-hcv وRNA HCV في ظل وجود عالمات بيولوجية و نسيجية خاصة بالتهاب الكبد المزمن. منذ أن كانت في حال تم اكتساب عدوى HCV حديثا اإلزالة التلقائية للفيروسات نادرة جدا خالل 4 إلى 6 أشهر من العدوى فإنه يمكن يتم تشخيص التهاب الكبد C المزمن بعد تلك الفترة. تعتبر األجسام المضادة Anti-HCV خطوة الفحص التشخيصي األولى لعدوى.HCV (A1) في حالة االشتباه بالتهاب الكبد C الحاد أو مرضى المناعة الضعيفة فإنه يجب أن يكون فحص HCV RNA جزءا من التقييم المبدئي )A1(. إذا تم التأكد من وجود األجسام المضادة anti-hcv فإن ه يجب التأكد من وجود )A1(. بوساطة طريقة جزيئية حساسة HCV RNA يجب أن تتم إعادة االختبارات الخاصة ب HCV RNA بعد ثالثة أشهر الحقة على األفراد الذين يكونون إيجابيي anti-hcv وسلبيي HCV RNA ولذلك للتأكد من الشفاء الحقيقي )A1(. التحري عن التهاب الكبد C المزمن يجب توسيع نطاق الحصول على العالج بسبب الموافقة على نظم عالية الفعالية من عالجات التهاب الكبد C. كما أن هنالك نسبة كبيرة من المرضى المصابين بالتهاب الكبد C المزمن غير المدركين إلصابتهم. باإلضافة إلى أن هنالك حاجة إلى بيانات دقيقة حول انتشار فيروس التهاب الكبد C HCV وحاالت اإلصابة به لتحليل حجم الوباء في مناطق مختلفة بغرض تصميم تداخالت الصحة العامة. وهكذا فإن فحص التهاب الكبد C يكون مطلوبا لتحديد األشخاص المصابين واشراكهم في العناية والمعالجة كما يجب تنفيذ التحري الهادف عن مؤشرات اإلصابة ب.HCV يمكن تحديد مجموعات معرضة الرتفاع خطر اإلصابة ب HCV والتي يجب أن يتم فحصها. يجب أن يتم التحري عن ذلك في المجتمعات المعر ضة للخطر وذلك باالعتماد على الوباءيات المحلية لإلصابة ب.HCV وباإلضافة للتشخيصات القائمة على أنزيم الفحص المناعي EIAs تشخيص التهاب الكبد C الحاد والمزمن يعتمد تشخيص اإلصابة بالتهاب الكبد الحاد والمزمن على التحري عن HCV RNA بوساطة طريقة جزيئية حساسة )الحد األدنى للتحري > 15 واحدة عالمية.)IU]/ml[ األجسام المضادة Anti-HCV قابلة ألن يتم التحري عنها بوساطة أنزيم فحص مناعي )EIA( عند معظم المرضى المصابين بعدوى HCV لكن نتائج EIA قد تكون سلبية في المراحل المبكرة من التهاب الكبد C الحاد والمرضى المصابين بعمق الكبت المناعي. وبعد التخلص التلقائي من الفيروسات أو بعد استخدام العالج الفيروسي فإن األجسام المضادة anti-hcv قد تستمر ف حالة غياب HCV RNA لكن قد تنخفض وتختفي في نهاية المطاف عند بعض األفراد ]16,17[. يمكن أن يتم التشخيص الواثق بالتهاب الكبد C الحاد فقط إذا تم توثيق حالة انقالب تفاعلية المصل إلى أجسام مضادة لفيروس )HCV (anti-hcv باعتبار أنه ال يوجد 200 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

3 مجلة علم الكبد الجدول رقم 1: تدريج األدلة المستخدم )است م د من نظام )GRADE جودة الدليل مرتفع متوسط منخفض التوصية قوي ضعيف مالحظات من المستبعد جدا أن تقوم أبحاث إضافية أن تقوم بتغيير ثقتنا بالتقدير الخاص بالتأ ثير من المرجح أن تؤثر أبحاث إضافية بشكل هام على تغيير ثقتنا بالتقدير الخاص بالتأثير وربما تغيير التقدير. من المرجح جدا أن تؤثر أبحاث إضافية بشكل هام على تغيير ثقتنا بالتقدير الخاص بالتأ ثير وربما تغيير التقدير حيث أن التغيير في التقدير غير مؤكد مالحظات نوعية األدلة هي من العوامل التي تدعم قوة التوصية حيث عادت بنتائج هامة على المريض باإلضافة للتكلفة التباين في األولويات والقيم أو مزيد من عدم اليقين. تتم التوصية بيقين أقل تكلفة أعلى أو استهالك للموارد التدريج A B C التدريج 1 2 Guidelines فإن ه يمكن استخدام فحصوص تشخيصية سريعة )RDTs( للتحري عن األجسام المضادة.anti-HCV تستخدم الفحوص التشخيصية السريعة RDTs عدة مواد نسيجية بين خلوية )بيخلوية( متضمنة المصل البالزما وأيضا عصا اإلصبع الشعرية لفحص الدم بشكل كامل أو لبعض المصابين السوائل الفموية مما يسهل التحري دون الحاجة إلى الثقب الوريدي أنبوب الطرد المركزي أو المخبري المتمرس. يجب أن يوصى بالتحري عن اإلصابة ب HCV في المجتمعات المستهدفة والمحد دة تبعا للوباء المحلي الخاص باإلصابة بHCV وبشكل مثالي ضمن إطار الخطط الوطنية )A1( يجب أن يعتمد التحري عن اإلصابة بHCV على اكتشاف األجسام المضادة anti- (A1) HCV يمكن أن ت ست خدم الفحوص التشخيصية السريعة بدال من أنزيمات الفحوص المناعية الكالسيكية لتسهيل التحري عن األجسام المضادة anti-hcv وتحسين فرص الحصول على الرعاية )B1( في حال تم الكشف عن األجسام المضادة anti-hcv فإنه يجب التقصي عن HCV RNA بوساطة طريقة جزيئية حساسة لمعرفة المرضى الذين يمتلكون إصابة جارية )A1( األهداف والنقاط النهائية لعالج HCV الهدف من المعالجة هو عالج اإلصابة من HCV لمنع حدوث تشمع كبدي انهيار معاوضة تشمع الكبد سرطان الخاليا الكبدية HCC مظاهر خارج كبدية حادة والموت )A1( نقطة انتهاء العالج هي عدم القدرة على الكشف عن HCV RNA بفحص حساس ) 15 )IU/ml ل 12 أسبوعا )SRV12( و 24 أسبوعا )SRV24( بعد انتهاء العالج )A1( تقلل إبادة فيروس HCV عند المرضى المصابين بمراحل متقدمة من التليف والتشمع الكبدي انهيار المعاوضة كما تعمل علي تقليل إن لم يكن إنهاء الخطر بحدوث سرطان الخاليا الكبدية.HCC يجب استمرار المراقبة الخاصة بسرطان الخاليا الكبدية عند هؤالء المرضى )A1( تقلل إبادة فيروس HCV عند المرضى المصابين بانهيار معاوضة التشمع الكبدي الحاجة لعملية زرع الكبد. التأثير متوسط إلى طويل األمد للقضاء على فيروس HCV علي البقاء غير معروف عند هؤالء المرضى. التقييم ما قبل العالج يجب أن تراعى العالقة العرضية ما بين اإلصابة ب HCV وأمراض الكبد حيث أن ه يجب تقييم حدة المرض الكبدي كما ينبغي تحديد المعلمات المصلية األساسية التي ستكون ذات فائدة في العالج الذي سيتم اتباعه. الهدف من العالج هو عالج اإلصابة بHCV بغية منع حصول مضاعفات كبدية متعلقة ب HCV وأمراض خارج كبدية كالتهاب الكبد التنخري التليف التشمع انهيار معاوضة تشمع الكبد سرطان الخاليا الكبدية HCC مظاهر خارج كبدية حادة والموت. إن نقطة نهاية العالج هي االستجابة الفيروسية المستدامة والتي تتحدد بعدم القدرة على رصد HCV RNA لمدة 12 أسبوعا )SVR12( أو 24 أسبوعا )SVR24( بعد انتهاء العالج حيث ي جز م بذلك بوساطة طريقة جزيئية حساسة بأخفض حد من الكشف 15.IU/ml تم القبول بكل من SVR12 و SVR24 كنقاط انتهاء العالج من قبل المنظمين في الواليات المتحدة و أوربا حيث تطابقوا بنسبة 99% ]18[. أظهرت دراسات مطولة الحقة أن استجابة فيروسية مستدامة تتوافق مع العالج النهائي لإلصابة بHCV في أكثر من 99% من الحاالت ]19[. البحث عن أسباب مرض الكبد يجب التحقيق في األسباب أو العوامل األخرى التي تسبب مرض الكبد المزمن والتي من المرجح أن تصيب التاريخ الطبيعي أو تدرج مرض الكبد كما يجب أن يتم فحص جميع المرضى من أجل فيروسات أخرى كبدية التوجه خصوصا فيروس التهاب الكبد (HBV) B وفيروس عوز المناعة المكتسب البشري.)HIV( كما يجب تقييم االستهالك الكمي للكحول ويجب اعطاء استشاراة محددة بإيقاف اي استخدام للكحول. ويجب تقييم أمراض مصاحبة محتملة متضمنة إدمان الكحول المناعة الذاتية أمراض وراثية أو استقالبية كبدية )على سبيل المثال داء ترسب األصبغة الدموي الجيني السكري أو السمنة( وإمكانية حدوث تسمم كبدي ناشئ عن األدوية. تقييم شدة المرض الكبدي يوصي بتقييم شدة المرض الكبدي قبل البدء بالعالج. يعتبرتحديد المرضى المصابين بتشمع كبدي أو تليف كبدي متقدم ذو أهمية خاصة حيث تعتمد تكهنات سير المرض بعد العالج على مرحلة التليف الكبدي. يمكن لغياب التليف الكبدي الجسيم أن يمتلك أيضا تضمينا هاما لتراتبية المرض و ربما توقيت العالج. إن تقييم المرحلة الخاصة بالتليف الكبدي ليست مطلوبة في المرضى الذين يمتلكون دليال سريريا على التشمع الكبدي. يحتاج المرضى مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

4 دليل إرشادي Guidelines المصابون بالتشمع الكبدي إلى مراقبة خاصة بسرطان الخاليا الكبدية.HCC طالما أنه يمكن للتليف الكبدي الجسيم أن يوجد في المرضى ذوي فحص طبيعي متكرر لترانسفراز اآلنين ALT فإن تقييم حدة المرض يجب أن تنفذ بغض النظر عن مستويات.ALT لسنوات كان الخزع الكبدي الطريقة المرجعية لتحديد درجة النشاط والتقدم التشريحي )تحديد المرحلة( الخاصين بالمرض. في حالة التهاب الكبد C المزمن تقترح األدلة الكبيرة أنه يمكن استخدام الطرائق ال- باضعة اآلن بدال من الخزع الكبدي للتقييم المسبق لشدة المرض الكبدي وذلك لبدء بالعالج في مرحلة آمنة يمكن التنبؤ بها. يمكن استخدام قياس الصالبة الكبدية LSM لتقييم التليف الكبدي عند األشخاص المصابين بالتهاب الكبد C المزمن شرط أن يؤخذ بالحسبان العوامل التي قد تؤثر سلبا على أداء هذه الطريقة كالسمنة. يمكن تطبيق الئحة معدة جيدا من المؤشرات الحيوية الخاصة بالتليف الكبدي. يؤدي كل من قياس الصالبة الكبدي والمؤشرات الحيوية بشكل جيدا في تحديد التشمع الكبدي أو عدم التليف الكبدي لكنهما يؤديان بشكل أقل في الحسم بالدرجة المتوسطة من تليف الكبد. يعزز الترافق ما بين المؤشرات الحيوية الدموية أو الترافق ما بين قياس الصالبة الكبدي والفحص الدموي من الدقة ويقلل الحاجة إلى الخزع الكبدي لقطع الشك ]20,21[. هذه االختبارات تهتم بشكل خاص بالمرضى الذين يعانون من اضطرابات تجلط )تخثر( الدم. على الرغم من أنه يمكن أيضا استخدام خزع الكبد عبر الوريدي بشكل آمن في هذه الحالة باإلضافة إلى أنه يمكن تقييم الضغط البابي. يمكن أن يشار إلى الخزع الوريدي في حالة النتائج المتناقضة مع المؤشرات غير التدخلية. أيضا يمكن أن ي طلب فحص أنسجة في حاالت المسببات المختلطة المعروفة أو المشتبه بها )مثال اإلصابة بكل من HCV و HBV معا متالزمة استقالبية إدمان الكحول أو المناعة الذاتية(. الكشف عن /HCV RNA التحديد الكمي والوراثي يحدد الكشف عن HCV /الكمي RNA للمرضى الذين خضعوا لعالج ضد فيروسي. يجب صنع التحديد الكمي ل HCV RNA بوساطة فحص قوي حساس ويجب التعبير عن مستويات HCV RNA ب.UI/ml يجب أيضا فحص بشكل سابق لبدء العالج النمط الوراثي الخاص ب HCV بما فيه تحت النمط الوراثي 1. يجب أن يتم تنفيذ التنميط الوراثي/التنميط تحت الوراثي بوساطة فحص يميز بدقة ما بين تحت النمط 1a و [22] 1b. إن اختبار مقاومة HCV قبل بدء عالجات الخط األول غير مطلوب. في الواقع إن وجود تغيرات مرتبطة بالمقاومة مسبقة ضمن تسلسل الجماعة ال يمتلك تأثرا كبيرة على نتائج المعالجة ولن تدعم القرار العالجي )مع التوقع بالتأثير على تبدل Q80K في المرضى المصابين بتحت النمط 1a المعالجين بوساطة الترافق بين PegIFN-α ريبافيرين ribavirin وسيميبريفير simeprevir انظر لألسفل(. تحديد مورثات )جينات( المضيف خسر التنميط الوراثي IL28B القيمة التنبؤية الخاصة باألنظمة العالجية عالية التأثير الخالية من االنترفيرون.IFN-free لهذا فإن التنميط الوراثي IL28B مفيد فقط في الضبوط التي يكون فيها االنترفيرون PegIFN-α وريبافيرين ribavirin فقط متوفرة أو الختيار عالج فعال من حيث التكلفة في حالة المحدودية االقتصادية. يجب تحديد العالقة العرضية ما بين اإلصابة ب HCV وأمراض الكبد )A1( يجب أن يتم تقييم إسهام حاالت المرافقة المرضية في تقدم مرض الكبد وتنفيذ التدابير الصحية المناسبة )A1( يجب فحص شدة المرض الكبدي بشكل سابق للعالج. إن تحديد المرضى المصابين بالتشمع الكبدي له أهمية خاصة حيث يختلف إنذارهم ويمكن تكييف عالجهم )A1( يمكن أن يتم تقييم مرحلة التليف الكبدي بوساطة طرائق غير تدخلية في البداية مع االحتفاظ بالخزع الكبدي في الحاالت المشكوك بها أو احتمالية وجود مسببات مرضية إضافية )A1( يجب أن يتم الكشف والتقييم الكمي ل HCV RNA بوساطة فحص حساس بحد أدنى من الكشف (A1) 15 IU/ml يجب أن يتم فحص كل من النمط الوراثي والنمط تحت الوراثي )1a/1b( 1 لفيروس HCV بشكل سابق لبدء المعالجة والذي سوف يحدد خيار المعالجة )A1( التنميط الوراثي IL28B ال دور له في تحديد العالج الخاص بالتهاب الكبد C بوجود المضادات الفيروسية ذات التأثير المباشر DAAs الجديدة )A1( ال يجب اجراء اختبار مقاومة HCV قبل المعالجة بسبب ارتفاع معدالت االستجابة الفيروسية طويلة األمد SVR في كل من المرضى بدون أو مع كميات مكتشفة من المتغيرات المرتبطة بالمقاومة عند الخط األساسي عن طريق دراسة تسلسل المجتمع )باستثناء المرضى المصابين بتحت النمط 1a والذين يحصلون على ترافق عالجي يتضمن انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين ribavirin وسيميبريفير (A1) simeprevir) موانع العالج )مضادات االستطباب( انترفيرون IFN-a وريبافيرين ribavirin تمتلك األنظمة العالجية الخاصة بمعالجة التهاب الكبد C المزمن والتي تحتوي االنترفيرون PegIFN-α وريبافيرين فعال على موانع عالجية في مجموعات المرضى التالية: االكتئاب المفرط الذهان أو الصرع النساء الحوامل أو األزواج الذين ليسواعلى استعداد لمتثال لموانع حمل كافية األمراض الطبية الحادة المتزامنة واألمراض المصاحبة بما في ذلك أمراض شبكية العين أمراض المناعة الذاتية الدرقية أمراض الكبد غير المعاوضة. ال يوصى باستخدام PegIFN-α في المرضى الذين لديهم العدد المطلق للعدالت 1500/mm 3 و/أو تعداد صفائح دموية. 9,000/mm 3 يمكن معالجة المرضى المصابين بأمراض الكبد المتقدمة والذين تقع معاييرهم خارج نطاق بطاقة ال مراكز عالجية ذات خبرة وتحت العناية الدقيقة والموافقة المسبقة. المضادات الفيروسية ذات التأثير المباشر DAAs المصرح بها باالعتماد على المعرفة المتوفرة لم يتم التصريح بموانع عالجية مطلقة تجاه DAAs في منطقة أوربا في عام والحذر مطلوب إزاء استخدام 202 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

5 مجلة علم الكبد Guidelines سوفوسبوفير sofosbuvir في المرضى الذين يعانون من الضعف الكلوي الحاد حيث أن التأثير على اختالل وظائف الكلى في إزالة نواتج استقالب السوفوسبوفير sofosbuvir ما يزال قيد التحقيق. وما يزال الترافق ما بين الباريتابريفير المعزز بريتونافير ritonavir- boosted paritaprevir أومبيتاسفير ombitasvir وdasabuvir تحت التقييم عند المرضى المصابين بتشمع الكبد Child-Pugh B غير المعاوض وهو مضاد استطبابي في المرضى المصابين بتشمع الكبد Child-Pugh C غير التعويضي. تجري الدراسات لفحص الحرائك الدوائية وأمان استخدام سيميبريفير simeprevir عند المصابين بتشمع الكبد غير التعويضي. مؤشرات العالج: من هو الذي ينبغي معالجته يجب اشراك جميع المرضى الذين لم يحصلوا على المعالجة والمرضى الذين خ ب روا مرض التليف الكبدي المعاوض أو غير المعاوض الم رج ع إلى HCV والذين يرغبون بالعالج وليس لديهم مضادات استطباب في العالج. تحديد األولويات أمر ضروري )جدول رقم 2( ألنه ليس من الممكن معالجة كل مريض مصاب ب HCV خالل العالم المقبل أو نحو ذلك. يسلم الفريق بصحة أن األولويات ربما تكون مراعية لعتبارات المحلية و/أو المجتمعية. يجب أن تعتمد أولوية العالج على مرحلة التليف الكبدي خطورة التقدم نحو مراحلة متقدمة من المرض حدوث مضاعفات خارج كبدية ناتجة عن اإلصابة بفيروس HCV وخطر انتقال الفيروس.HCV المعالجة يجب أن تكون في المرتبة األولى للمرضى المصابين بمراحل متقدمة من التليف الكبدي )درجة METAVIR من F3 إلى F4( متضمنة المصابين بتشمع كبدي ال معاوض والذين لديهم مضادات استطبابية تجاه استخدام االنترفيرون IFN-α لكن من اآلمن معالجتهم باألنظمة الترافقية الخالية من االنترفيرون.IFN-free في الواقع تشير البيانات من التجارب السريرية وجماعات نموذجية من أرض الواقع إلى أن هؤالء المرضى يستطيعون االستفادة أكثر من عالج اإلصابة ب HCV في المدى القصير وذلك بسبب مالحظة انخفاض في مؤشري Child-Pugh وMELD وانخفاض حدوث أحداث سريرية. ومع ذلك ال تزال األدلة على تحسن التوقعات محدودة بشأن المرضى الذين يعانون من Child-Pugh أعلى من 12 وMELD أعلى من 20. يجب محاولة عالج المرضى المصابين باألمراض غير المعاوضة بالعالجات الخالية من االنترفيرون IFN-free فقط في مراكز ذات خبرة إلى أن تتجمع مزيد من بيانات السالمة والفعالية. تتضمن مجموعات األولية المرتفعة المرضى المصابين بعدوى مرافقة من HIV أو HBV المرضى قبل أو بعد عملية زرع الكبد المرضى الذين يعانون من مظاهر خارج كبدية ضخمة )مثال أعراض التهاب األوعية الدموية المرتبطة بالكريوغلوبولينيميا Cryoglobulinemia المختلطة المتعلقة ب HCV اعتالل الكلى المرتبط بتعقد المناعة الخاصة ب HCV ولمفوم الخاليا B الهودجكيني( والمرضى الذين يعانون من الوهن والتعب بغض النظر عن مرحلة التليف الكبدي التي لديهم. يجب أن تؤو ل المعالجة بغض النظر عن مرحلة التليف الكبدي أو المظاهر خارج الكبدية في األفراد المعرضين لخطر النقل الفيروسي بمن فيهم المستخدمون النشيطون لحقن األدوية الرجال الذين يمارسون الجنس مع الرجال بممارسات جنسية عالية المخاطر النساء اللواتي في عمر اإلنجاب والذين يتمنون أن يصبحن حوامل مرضى الديال الدموي والسجناء. ينبغي على مستخدمي حقن األدوية والرجان الذين يمارسون الجنس مع الرجال بممارسات جنسية عالية الخطورة أن يكونوا حذرين من خطر اإلصابة مرة أخرى كما يجب عليهم تطبيق تدابير وقائية بعد المعالجة الناجحة. تبرر المعالجة للمرضى الذين يعانون من تليف كبدي متوسط )قياس METAVIR F2(. إن كال من توقيت العالج وطبيعة المعالجة للمرضى الذين يعانون من تليف كبدي بسيط أو ال يعانون منه )قياس )METAVIR F0-F1 وبدون مظاهر حادة خارج خلوية قابل للنقاش. ينبغي أن يأخذ قرار تأجيل معالجة مريض ما النظر في أفضليات المريض وأولوياته التاريخ الطبيعي وخطورة تطور المرض وجود أمراض مصاحبة وعمر المريض. ينبغي تقييم مرضى العالج المؤجل بانتظام للحصول على دليل عن التقدم إلعادة النظر في داللة العالج ومناقشة العالجات الجديدة حالما تظهر وتصبح متاحة وبأسعار معقولة. ال يوصى بالعالج للمرضى ذوي عمر متوقع محدود تبعا لإلصابة بأمراض مصاحبة غير مرتبطة بالكبد. يجب أن يتم تضمين جميع المرضى غير الحاصلين على عالج والمرضى الذين يتلقون عالجا والمصابين بمرض كبدي مزمن معاوض أو غير معاوض بسبب HCV (A1). يجب اعطاء أولوية لمعالجة المرضى الذين يعانون من تليف أو تشمع كبدي متقدم )درجة METAVIR F3 إلى )F4) (A1 يجب معالجة المرضى الذين يعانون التشمع الكبدي غير المعاوض Child-Pugh(.IFN-free بشكل عاجل بوساطة أنظمة عالجية خالية من انترفيرون C( أو B يجب اعطاء أولوية المعالجة بغض النظر عن مرحلة التليف الكبدي للمرضى الذين يعانون من عدوى مرافقة من HIV و HBV المرضى قبل أو بعد عملية زرع الكبد المرضى الذين يعانون مظاهر مرضية خارج كبدية كبيرة ( مثال أعراض التهاب األوعية الدموية المرتبطة بالكريوغلوبولينيميا Cryoglobulinemia المختلطة المتعلقة ب HCV اعتالل الكلى المرتبط بتعقد المناعة الخاصة ب HCV ولمفوم الخاليا B الهودجكيني( والمرضى الذين يعانون الوهن والتعب )A1( يجب تأويل المعالجة بغض النظر عن مرحلة التليف الكبدي لألفراد الذين هم بحال خطر انتقال فيروس HCV بمن فيهم المستخدمون النشيطون لحقن المخدرات الرجال الذين يمارسون الجنس مع الرجال بممارسات جنسية عالية المخاطر النساء اللواتي في عمر اإلنجاب والذين يتمنون أن يصبحن حوامل مرضى الديال الدموي والسجناء )B1( تبرر المعالجة للمرضى الذين يعانون من تليف كبدي متوسط )درجة METAVIR )F2) (A2 يمكن أن يشار إلى العالج وتوقيته بشكل فردي لألفراد غير المرضى أو المرضى بمرض بسيط )درجة METAVIR F0 إلى F1( ومن يمتلكون مظاهر خارج كبدية ممن لم يتم ذكرهم في األعلى )B1( ال يوصى بالعالج للمرضى ذوي عمر متوقع محدود تبعا لإلصابة بأمراض مصاحبة غير مرتبطة بالكبد )B1( األدوية المتوفرة في االتحاد األوربي في 2015 وضعت أدوية HCV المتوفرة في االتحاد األوربي ضمن الفقرة التالية والجدول رقم 3. كما ترد أيضا تفاعالت الدواء-دواء المعروفة. ومن أجل قائمة أشمل من تفاعالت الدواء-دواء انظر الجدول رقم 4A-F و. يجب استخدام كل من انترفرون PegIFN-α وPegIFN-α2a في بجرعة 1 غ/األسبوع 180 في حين يجب استخدام االنترفيرون PegIFN-α2b بجرعة تعتمد على الوزن ب 1.5 ميكروجرام/كغم/األسبوع. مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

6 دليل إرشادي Guidelines جدول رقم 2: دالئل عالج التهاب الكبد C المزمن من الذي يجب أن يعال ج ومتى أولوية العالج المعالجة محددة )مستطبة( يجب اعطاء أولوية المعالجة المعالجة مبررة يمكن أن تؤجل المعالجة ال يوصى بالمعالجة مجموعة المرضى جميع المرضى غير الحاصلين على عالج والمرضى الذين يتلقون عالجا والمصابين بمرض كبدي مزمن معاوض أو غير معاوض المرضى الذين يعانون من تليف كبدي كبير )F3( أو تشمع كبدي )F4( بما فيه التشمع الكبدي غير المعاوض المرضى الذين يعانون من إصابة ب HIV مصاحبة المرضى الذين يعانون من إصابة ب HBV مصاحبة المرضى المشار لهم بزراعة الكبد المرضى الذين يعانون من تكرار اإلصابة ب HCV بعد زراعة الكبد المرضى الذين يعانون من مظاهر خارج كبدية هامة سريريا المرضى الذين يعانون من الوهن والتعب األفراد المعرضون لخطر انتقال فيروس HCV )المستخدمون النشطون لحقن المخدرات الرجال الذين يمارسون الجنس مع الرجال بممارسات جنسية عالية المخاطر النساء اللواتي في عمر اإلنجاب والذين يتمنون أن يصبحن حوامل مرضى التحال الدموي والسجناء المرضى الذين يعانون من تليف كبدي متوسط )F2( األفراد غير المرضى أو المرضى بمرض بسيط )F0-F1( ومن يمتلكون مظاهر خارج كبدية ممن لم يتم ذكرهم في األعلى المرضى ذوو عمر متوقع محدود تبعا لإلصابة بأمراض مصاحبة غير مرتبطة بالكبد جدول رقم 3: أدوية HCV المصرح بها في أوربا 2015 المنتج انترفيرون PegIFN-α2a انترفيرون PegIFN-α2b ريبافيرين Ribavirin سوفوسبوفير Sofosbuvir سيميبريفير Simeprevir داكالتسفير Daclatasvir سوفوسبوفير/ليديباسفير Sofosbuvir/ ledipasvir باريتابريفير/أومبيتاسفير/ريتونافير Paritaprevir/ombitasvir/ ritonavir داسابوفير Dasabuvir الوصف محلول للحقن يحتوي على ميكروغرام من انترفيرون PegIFN-α2a محلول للحقن يحتوي على 50 ميكروغرام لكل 0.5 مل من انترفيرون PegIFN-α2b كبسولة تحتوي 200 ميليغرام من ريبافيرين ribavirin أقراص تحتوي على 400 ميليغرام من سوفوسبوفير sofosbuvir كبسوالت تحتوي على 150 ميليغرام من سيميبريفير simeprevir أقراص تحتوي على 30 أو 60 ميليغرام من داكالتسفير dactlatasvir أقراص تحتوي على 400 ميليغرام من سوفوسبوفير sofosbuvir و 90 ميليغرام من ليديباسفير ledipasvir أقراص تحتوي على 75 ميليغرام من بارتابريفير paritaprevir 12.5 ميليغرام من أومبيتاسفير ombitasvir و 50 ميليغرام من ريتونافير ritonavir أقراص تحتوي على 250 ميليغرام من داسابوفير dasabuvir الجرعة حقنة تحتوي 180 ميكروغرام )أو أقل في حال الحاجة لتخفيض الجرعة( تحت الجلد مرة واحدة أسبوعيا حقنة تحتوي 1.5 ميكروغرام/كغ )أو أقل في حال الحاجة لنخفيض الجرعة( تحت الجلد مرة واحدة أسبوعيا كبسولتان صباحا و ثالث كبسوالت مساء في حال كان يزن الجسم أقل من 75 كغ أو ثالث كبسوالت صباحا وثالث كبسوالت مساء في حال كان يزن الجسم أكثر أو يساوي 75 كغ قرص واحد مرة واحدة يوميا )صباحا ( كبسولة واحدة مرة واحدة يوميا )صباحا ( قرص واحد مرة واحدة يوميا )صباحا ( قرص واحد مرة واحدة يوميا )صباحا ( قرصان مرة واحدة يوميا )صباحا ( قرص واحد مرتين يوميا )صباحا ومساء ( ريبافيرين ribavirin يجب أن تكون جرعة الريبافيرين 1000 إلى 1200 ميلغرام/اليوم معتمدة على وزن الجسم )أقل من 75 كغ أو أكثر من 75 كغ على التتالي(. يجب يحدد سوفوسبوفير sofosbuvir بجرعة 400 ميلغرام )قرص واحد( مرة يوميا. يطرح حوالي 80% من سوفوسبوفير عن طريق الكلى في حين تطرح 15% منه عن طريق البراز. معظم السوفوسبوفير المسترد من البول هو عبارة عن نكليوزيد استقالبي مشتق من عملية نزع الفوسفور (78%) GS في حين 3.5% يسترد كسوفوسبوفير. هذا يشير إلى أن الطرح الكلوي هو الطريق األساسي إلزالة GS حيث يتم إفراز جزء كبير منه بنشاط. حاليا ال يمكن إعطاء توصية بشأن جرعة السوفوسبوفير للمرضى الذين يعانون من اعتالل كلوي حاد )حيث يقدر معدل الترشيح الكبيبي ]egfr[ > 30 مل/دقيقة/ 1.73 م^ 2 ( أو الذين يعانون من مرحلة نهائية من مرض كلوي تبعا للتعرض الرتفاع GS )حتى 20 ضعفا (. لم يتم تغير التعرض للسوفوسبوفير بشكل كبير عند المرضى الذين يعانون من اعتالل كبدي ضعيف لكنه ارتفع إلى 2.3 ضعفا عند الذين يعانون من اعتالل كبدي متوسط. إن سوفوسبوفير ذو تحمل جيد بعد 12 إلى 24 أسبوعا من الوصف. لوحظ الوهن والصداع كآثارجانبية أكثر انتشارا )P20%( في الترافق مع الريبافيرين. كانت اآلثار الضارة األكثر انتشارا )P20%( هي الوهن الصداع الغثيان األرق وفقر الدم في الترافق مع انترفيرون PegIFN-α والريبافيرين. كما لوحظ ارتفاع طفيف في كيناز الكرياتين األميالز والليباز لكن بدون أعراض سريرية. ال يستقل ب السوفوسبوفير sofosbuvir من قبل السيتوكروم P450 لكن يتم نقله بوساطة P -ببتيدوغليكان.)P-gp( تقلل األدوية التي تكون محرضات قوية ل P -ببتيدوغليكان من تراكيز السوفوسبوفير في البالسما كما قد تقود إلى تقليل الفعالية العالجية. لهذا فإنه ال يجب أن يتم وصف السوفوسبوفير مع محرضات P-gp أخرى معروفة كالريفامبين rifampin كاربامازيبين carbamazepine فينيتوين phenytoin أو عشبة القديس يوحنا.St. John s wort قد تحدث تداخالت محتملة 204 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

7 مجلة علم الكبد Guidelines أخرى مع ريفابوتين rifabutin ريفابينتين rifapentine ومودافينيل.modafinil ال تقارير عن وجود تداخالت دواء-دواء هامة محتملة أخرى وبخاصة مع جميع العوامل ضد الفيروسات القهقرية antiretroviral agents التي تم اختبارها والتي تتضمن إيمتريسيتابين emtricitabine تينوفوفير tenofovir ريلبيفيرين rilpivirine إيفافيرينز raltegravir ورالتيغرافير darunavir/ritonavir دارونافير/ريتونافير efavirenz كما ال توجد تداخالت دواء-دواء محتملة مع ما تبقى من مضادات الفيروسات القهقرية.antiretrovirals االستخدام المتنزامن لكل من أمينودارون amiodarone )كما يمكن درونيدارون )dronedarone مع السوفوسبوفير بالترافق مع الداكالتسفير daclatasvir سيميبريفير semiprevir أو ليديباسفير ledipasvir جدول رقم 4A: تداخالت الدواء-دواء ما بين مضادات HCV مباشرة التأ ثير ومضادات HIV تجاه الفيروسات القهقرية. الموصى بها لهذا الترافق هي قرص واحد يؤخذ فمويا مرة في اليوم مع أو بدون طعام. إفراز الليديباسفير دون أن يطرأ عليه تغيير من قبل المرارة هوة الطريق الرئيس للتخلص منه حيث يكون اإلفراز من قبل الكلى في الحد األدنى )حوالي 1%( في حين يتم طرح السوفوسبوفير أساسا عن طريق الكلى كما أشر إلى ذلك سابقا. كان متوسط عمر النصف االنتهائي لسوفوسبوفير ومستقلبه األساسي GS الذي يلي استخدام السوفوسبوفير/ليديباسفير 0.5 و 27 ساعة على التوالي. كل من السوفوسبوفير والليديباسفير ليسا ركيزتان للنواقل االمتصاصية الكبدية كما أن GS ليس ركيزة للنواقل الكلوية. الجدول 4B: التداخالت الدوائية ما بين مضادات HCV مباشرة التأثير والعقاقير المنشطة غير المشروعة SIM DCV SOF SOF/ 3D LDV Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Tenofovir Zidovudine Efavirenz * Etravirine Nevirapine Rilpivirine * Atazanavir; atazanavir/ritonavir * Darunavir/ritonavir; * darunavir/cobicistat Fosamprenavir * Lopinavir * Saquinavir * Dolutegravir Elvitegravir/cobicistat * Maraviroc Raltegravir SOF/ SIM DCV SOF 3D LDV Amphetamine Cannabis Cocaine Diamorphine Diazepam Gamma-hydroxybutyrate Ketamine MDMA (ecstasy) Methamphetamine Phencyclidine (PCP) Temazepam SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir plus SIM سيميبريفير DCV داكالتسافير SOF سوفوسبوفير SOF/LDV سوفوسبوفير مضافا إليه ليديباسفير 3D باريتابريفير المدعم بريتونافير مضافا إليه أومبيتاسفير وداسابوفير. لون المفتاح. األخضر: ال تداخالت سريرية هامة متوقعة. لون الكهرمان: التداخالت متوقعة وقد تحتاج لتعديل الجرعة تبديل توقيت التدبير العالجي ومراقبة إضافية. اللون األحمر: ال يجب يتم مشاركة هذه األدوية قد تتطلب بعض األدوية تعديل الجرعة باالعتماد على وظيفة الكبد. يرجى الرجوع إلى بطاقة المنتج لكل دواء على حدة للحصول على جرعة تم النصح بها. استخدم الرمز )أخضر كهرمان أحمر( لترتيب األهمية السريرية الخاصة بالتداخالت الدوائية المعمدة على )جامعة ليفربول(. للمزيد من تداخالت دواء-دواء ومجموعة أكثر اتساعا من األدوية تدخالت دوائية مفصلة وتعديالت التجريع عد إلى الموقع اإللكتروني الذي ذكر في األعلى. الجدول 4C: تداخالت دواء-دواء ما بين مضادات HCV مباشرة التأ ثير و األدوية الخافضة للشحوم. SOF/ SIM DCV SOF 3D LDV Atorvastatin Bezafibrate Ezetimibe Fenofibrate Fluvastatin Gemfibrozil Lovastatin Pitavastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir plus SIM سيميبريفير DCV داكالتسافير SOF سوفوسبوفير SOF/LDV سوفوسبوفير مضافا إليه ليديبسافير 3D باريتابريفير المدعم بريتونافير مضافا إليه أومبيتاسفير وداسابوفير. ارتفاع معروف أو متوقع في تراكيز تينوفوفير في األنظمة العالجية المدعمة ومع اإليفافيرينز و ريبافيرين عندما يعطى السوفوسبوفير مضافا له ليديباسفير يجب توخي الحذر وأيضا الحاجة للرصد الكلوي المتكرر. لون المفتاح. األخضر: ال تداخالت سريرية هامة متوقعة. لون الكهرمان: التداخالت NRTIs NNRTIs Protease inhibitors Entry/ Integrase inhibitors IM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir plus SIM سيميبريفير DCV داكالتسافير SOF سوفوسبوفير SOF/LDV سوفوسبوفير مضافا إليه ليديابسفير 3D باريتابريفير المدعم بريتونافير مضافا إليه أومبيتاسفير وداسابوفير. ارتفاع معروف أو متوقع في تراكيز تينوفوفير في األنظمة العالجية المدعمة ومع اإليفافيرينز و ريبافيرين عندما يعطى السوفوسبوفير مضافا له ليديباسفير يجب توخي الحذر وأيضا الحاجة للرصد الكلوي المتكرر. لون المفتاح. األخضر: ال تداخالت سريرية هامة متوقعة. لون الكهرمان: التداخالت متوقعة وقد تحتاج لتعديل الجرعة تبديل توقيت التدبير العالجي ومراقبة إضافية. اللون األحمر: ال يجب يتم مشاركة هذه األدوية. قد تتطلب بعض األدوية تعديل الجرعة باالعتماد على وظيفة الكبد. يرجى الرجوع إلى بطاقة المنتج لكل دواء على حدة للحصول على جرعة تم النصح بها. استخدم الرمز )أخضر كهرمان أحمر( لترتيب األهمية السريرية الخاصة بالتداخالت الدوائية المعمدة على )جامعة ليفربول(. للمزيد من تداخالت الدواء-دواء ومجموعة أكثر اتساعا من األدوية تدخالت دوائية مفصلة وتعديالت التجريع عد إلى الموقع اإللكتروني الذي ذكر في األعلى. ممنوع نظرا لجدية الخطر من ظهور أعراض تباطؤ القلب )حالة واحدة مميتة تم رصدها(. لم تعرف اآللية التي يتم بها التداخل إضافة إلى دور األدوية المرافقة مما يدعو للتحري عن ذلك. لوحظ تباطؤ القلب خالل ساعات إلى أيام من بدء تناول المضادات الفيروسية مباشرة التأثير DAAs لكن الحاالت التي لوحظت تصل إلى أسبوعين من بدء معالجة.HCV يتوفر سوفوسبوفير و ليديباسفير ضمن ترافق ثنائي األدوية ثابت الجرعة حيث يحتوي على 400 ملغ سوفوسبوفير و 90 ملغ من ليديباسفير في كل قرص. إن الجرعة مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

8 دليل إرشادي Guidelines متوقعة وقد تحتاج لتعديل الجرعة تبديل توقيت التدبير العالجي ومراقبة إضافية. اللون األحمر: ال يجب يتم مشاركة هذه األدوية. قد تتطلب بعض األدوية تعديل الجرعة باالعتماد على وظيفة الكبد. يرجى الرجوع إلى بطاقة المنتج لكل دواء على حدة للحصول على جرعة تم النصح بها. استخدم الرمز )أخضر كهرمان أحمر( لترتيب األهمية السريرية الخاصة بالتداخالت الدوائية المعمدة على )جامعة ليفربول(. للمزيد من تداخالت دواء-دواء ومجموعة أكثر اتساعا من األدوية تدخالت دوائية مفصلة وتعديالت التجريع عد إلى الموقع اإللكتروني الذي ذكر في األعلى. إن تعرض البالزما لليديباسفير) AUC ( كان متشابها عند المرضى الذين يعانون من ضعف كبدي حاد والمرضى الشواهد الذين يمتلكون وظيفة كبدية طبيعية. تشير تحاليل الحرائك الدوائية في المجتمع للمرضى الذين يعانو من HCV أن التشمع الكبدي )ومن ضمنه التليف الجدول رقم 4D: تداخالت دواء-دواء ما بين مضادات HCV مباشرة التأثير وأدوية الجهاز العصبي المركزي Anti-depressants Anti-psychotics SIM DCV SOF SOF/ LDV Amitriptyline Citalopram Duloxetine Escitalopram Fluoxetine Paroxetine Sertraline Trazodone Trimipramine Venlafaxine Amisulpiride Aripiprazole Chlorpromazine Clozapine Flupentixol Haloperidol Olanzapine Quetiapine Risperidone 3D SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir plus SIM سيميبريفير DCV داكالتسافير SOF سوفوسبوفير SOF/LDV سوفوسبوفير مضافا إليه ليديباسفير 3D باريتابريفير المدعم بريتونافير مضافا إليه أومبيتاسفير وداسابوفير. ارتفاع معروف أو متوقع في تراكيز تينوفوفير في األنظمة العالجية المدعمة ومع اإليفافيرينز و ريبافيرين عندما يعطى السوفوسبوفير مضافا له ليديباسفير يجب توخي الحذر وأيضا الحاجة للرصد الكلوي المتكرر. لون المفتاح. األخضر: ال تداخالت سريرية هامة متوقعة. لون الكهرمان: التداخالت متوقعة وقد تحتاج لتعديل الجرعة تبديل توقيت التدبير العالجي ومراقبة إضافية. اللون األحمر: ال يجب يتم مشاركة هذه األدوية. قد تتطلب بعض األدوية تعديل الجرعة باالعتماد على وظيفة الكبد. يرجى الرجوع إلى بطاقة المنتج لكل دواء على حدة للحصول على جرعة تم النصح بها. استخدم الرمز )أخضر كهرمان أحمر( لترتيب األهمية السريرية الخاصة بالتداخالت الدوائية المعمدة على )جامعة ليفربول(. للمزيد من تداخالت دواء- دواء ومجموعة أكثر اتساعا من األدوية تدخالت دوائية مفصلة وتعديالت التجريع عد إلى الموقع اإللكتروني الذي ذكر في األعلى. الكبدي المعاوض( لم يمتلك أثرا سريريا متعلقا بالتعرض للديباسفير. في حين أن التعديل غير مطلوب على جرعة السوفوسبوفير الليديباسفير للمرضى الذين يمتلكون ضعفا كلويا بسيطا أو متوسطا فإن ه لم يتم اختبار أمان استخدام ترافق السوفوسبوفير والليديباسفير عند المرضى المصابين بضعف كلوي حاد egfr( > 30 مل/دقيقة /1.73 م 3 ( أو في حالة المرحلة االنتهائية من مرض كلوي يتطلب غسيال كلويا. بالن سب للمرضى الذين يمتلكون وظيفة كلوية طبيعية )80 < egfr مل/دقيقة/ 1.73 م 2 ( فإن مختصرالب اح ة ت ح ت الم ن ح ن ى )AUC ) للسوفوبوفير كانت أعلى بنسب 61% 107% و 171% عند المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي بسيط متوسط وحاد في حين كانت AUC لل GS أعلى بنسب 55% 88% و 451% على التوالي. وهكذا فإنه ال توجد جرعة مطلوبة للمرضى الذين يعانون من ضعف كلوي بسيط أو متوسط لكن ال توجد للجرعات التي يمكن إعطاؤها للمرضى الذين يعانون من ضعف كلوي حاد )30 > egfr مل/دقيقة/ 1.73 م 2 ( أو من مرحلة انتهائية لمرض كلوي في الوقت الحالي. األثران المعاكسان األكثر شيوعا تجاه هذه الترافق كانا الوهن والصداع. منذ أن احتوى الترافق على الليديباسفير والسوفوسبوفير فإن أية تداخالت ت حد د مع األدوية المفردة ستتم إضافتها إلى الترافق. جدول رقم 4E: تداخالت الدواء- دواء ما بين مضادات HCV مباشرة التأثير و أدوية األوعية القلبية. Antiarrythmics Antiplatelet and anticoagulants Beta blockers Calcium channel blockers Hypertension and heart failure agents SIM DCV SOF SOF/ LDV Amiodarone Digoxin Flecainide Vernakalant Clopidogrel Dabigatran Warfarin Atenolol Bisoprolol Propranolol Amlodipine Diltiazem Nifedipine Aliskiren Candesartan Doxazosin Enalapril 3D SIM سيميبريفير DCV داكالتسافير SOF سوفوسبوفير SOF/LDV سوفوسبوفير مضافا إليه ليديباسفير 3D باريتابريفير المدعم بريتونافير مضافا إليه أومبيتاسفير وداسابوفير. ارتفاع معروف أو متوقع في تراكيز تينوفوفير في األنظمة العالجية المدعمة ومع اإليفافيرينز و ريبافيرين عندما يعطى السوفوسبوفير مضافا له ليديباسفير يجب توخي الحذر وأيضا الحاجة للرصد الكلوي المتكرر. لون المفتاح. األخضر: ال تداخالت سريرية هامة متوقعة. لون الكهرمان: التداخالت متوقعة وقد تحتاج لتعديل الجرعة تبديل توقيت التدبير العالجي ومراقبة إضافية. اللون األحمر: ال يجب يتم مشاركة هذه األدوية. قد تتطلب بعض األدوية تعديل الجرعة باالعتماد على وظيفة الكبد. يرجى الرجوع إلى بطاقة المنتج لكل دواء على حدة للحصول على جرعة تم النصح بها. استخدم الرمز )أخضر كهرمان أحمر( لترتيب األهمية السريرية الخاصة بالتداخالت الدوائية المعمدة على )جامعة ليفربول(. للمزيد من تداخالت دواء- دواء ومجموعة أكثر اتساعا من األدوية تدخالت دوائية مفصلة وتعديالت التجريع عد إلى الموقع اإللكتروني الذي ذكر في األعلى. تم إيجاز التداخالت المحتملة )المحددة( مع السوفوسبوفير قبال. وبما أن كال من الليدباسفير والسوفوسبوفير يتم نقلهم بوساطة P-gp وبروتين سرطان الثدي المقاوم )BCRP( فإن أي ة أدوية مشاركة محفزة ل P-gp لن تخفض فقط تراكيز السوفوسبوفير بل أيضا الليديبسافير في البالسما مما يؤدي إلى تخفيض التأثير العالجي. على الرغم من أن المشاركة مع األدوية التي تكبح P-gp و/أو BCRP قد ترفع من التعرض للسوفوسبوفير والليديباسفير لكن النتائج السريرية غير متوقعة. أحدى نطاقات التركيز الخاصة بتداخالت الليديباسفير كانت تثبيط P-gp و/أو BCRP حيث أن ه قد يرفع الليديباسفير من امتصاصية األمعاء لألدوية المشاركة. وهكذا فإن الحذر مبرر مع ركائز P-gp التي تمت دراستها بشكل جيد كالديغوكسين digoxin والدابيغاتران dabigatran لكن أيضا يحتمل أن تكون مع األدوية 206 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

9 مجلة علم الكبد Guidelines التي بشكل جزئي ت نق ل بوساطة هذه البروتينات )مثال: اليسكرين aliskrein أملوديبين amlodipine بوبرينورفين buprenorphine كارفيديلول carvedilol سيكلوسبورين.)cyclosporine تعت ب ر مشاركة األميودارون )ويمكن درونيدارون( مع السوفوسبوفير/ ليديباسفير مانعا استطبابيا تبعا للخطورة الجدية ألعراض تباطؤ القلب. )انظر في األعلى آلية التداخل غير معروفة(. جدول رقم 4F: تداخالت الدواء-دواء ما بين مضادات HCV مباشرة التأثير والمثبطات المناعية. SIM DCV SOF SOF/ LDV Azathioprine Cyclosporine Etanercept Everolimus Mycophenolate Sirolimus Tacrolimus 3D SIM سيميبريفير DCV داكالتسافير SOF سوفوسبوفير SOF/LDV سوفوسبوفير مضافا إليه ليديباسفير 3D باريتابريفير المدعم بريتونافير مضافا إليه أومبيتاسفير وداسابوفير. ارتفاع معروف أو متوقع في تراكيز في األنظمة العالجية المدعمة ومع اإليفافيرينز و ريبافيرين عندما يعطى السوفوسبوفير مضافا له ليديباسفير يجب توخي الحذر وأيضا الحاجة للرصد الكلوي المتكرر. لون المفتاح. األخضر: ال تداخالت سريرية هامة متوقعة. لون الكهرمان: التداخالت متوقعة وقد تحتاج لتعديل الجرعة تبديل توقيت التدبير العالجي ومراقبة إضافية. اللون األحمر: ال يجب يتم مشاركة هذه األدوية. قد تتطلب بعض األدوية تعديل الجرعة باالعتماد على وظيفة الكبد. يرجى الرجوع إلى بطاقة المنتج لكل دواء على حدة للحصول على جرعة تم النصح بها. استخدم الرمز )أخضر كهرمان أحمر( لترتيب األهمية السريرية الخاصة بالتداخالت الدوائية المعمدة على )جامعة ليفربول(. للمزيد من تداخالت دواء- دواء ومجموعة أكثر اتساعا من األدوية تدخالت دوائية مفصلة وتعديالت التجريع عد إلى الموقع اإللكتروني الذي ذكر في األعلى. إن استخدام روسوفاستاتين rosuvastatin أيضا غير موصى به )يعتق د أن ذلك يعود لتثبيط OATP من قبل ليديباسفير( وغير مستبع د التداخالت مع سالسل أخرى. من المهم أن ترص د التفاعالت العكسية للستاتين.statin وبما أن انحاللية الليديباسفير تنخفض بارتفاع درجة الحموضة ph فإن األدوية التي ترفع من درجة حموضة ph الوسط المعوي )مضادات الحموضة مضادات مستقبالت H2 مثبطات المضخات البروتونية( قد تخفض بشكل مرجح تراكيز الليديباسفير. قد تعطى مضادات مستقبالت H2 معا أو 12 ساعة على حدة في جرعة ال تتجاوز 40 ملغ للفاموتيدين famotidine ومثبطات مضخات البروتون معا في جرعة مشابهة لألومبيرازول omperazole 20 ملغ. قد يعطى الليديباسفير/سوفوسبوفير مع جميع مضادات الفيروسات القهقرية. ومع ذلك وتبعا الرتفاع في تراكيز التينوفوفير tenofovir عند تواجد محسن للحركية الدوائية )ريتونافير أو كوبيسيتات )cobicistat في أنظمة مضادات الفيروسات القهقرية يجب أن تستخد م هذه الترافقات )أي: أتازانتفير atazanavir /ريتونافير دارونافير /darunavir ريتونافير لوبينافير lopinavir /ريتونافير إلفيتيغرافير elvitegravir /كوبيسيتات دارونافير/كوبيسيتات وجيمع المرافقات مع التينوفوفير/إيمتريسيتابين )emtricitabine بتوخي الحذر مع رصد كلوي متكرر في حال لم تكن البدائل متوفرة. ال يوجد حاليا بيانات آمنة و فعالة خاصة بترافقات السوفوسبوفير والليديباسفير المستخدمة المدعمة ببروتياز HIV كما أنه لم يتم التخفيف من التداخل الدوائي حتى بعد االستخدام الجيد ل 12 ساعة. أيضا تم رفع التينوفير في األنظمة المحتوية على إيفافيرينز efavirenz- containing والحذر مطلوب. يجب أن يعطى السيميبريفير Simeprevir في جرعة من 150 ملغ )كبسولة واحدة( مرة في اليوم. يرتبط السيميبريفير بشكل واسع مع بروتينات البالسما )> 99.9%( بروتين األلبومين بشكل أساسي. يخضع السيميبريفير بشكل أساسي لستقالب التأكسدي من قبل نظام CYP3A الكبدي. تحدث اإلزلة عم طريق اإلفراز الصفراوي بينما يكون اإلفراز الكلوي ضئيال. يكون متوسط الحالة المستقرة ل AUC لسيميبريفير 2.4 ضعفا أعلى في العينات غير المصابة ب HCV والذين يعانون من ضعف كبدي متوسط )B.)Child-Pugh وإنه أعلى ب 5.2 ضعفا في العينات غير المصابة ب HCV والذين يعانون من ضعف كبدي حاد )C.)Child-Pugh لم يدر س السيميبريفير على نطاق واسع عند مثل هؤالء المرضى لكن است خد م إعدادات الحياة الواقعية. ومع ذلك فإن التعرض للسيميبريفير يحدث بشكل أكبر بكثير في هذه المجموعة وال يوصى بالسيميبريفير لهؤالء المرضى التعديل على جرعة السيميبريفير غير مطلوب عند المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي بسيط متوسط حاد. لم تتم دراسة أمان وفعالية السيميبريفير عند المرضى الذين يكون لديهم تصفية للكرياتينين creatinine أقل من 30 مل/دقيقة أو في مرحلة نهائية من مرض كلوي من ضمنهم المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى. مع ذلك وبسبب أن السيميبريفير رابط بروتيني قوي فإنه من غير المرجح أن يؤدي غسيل الكلى إلى إزالة السيميبريفير. التأثيرات الجانبية بما ال يقل عن تواتر 3% أعلى في المرضى الذين يحصلون على السيميبريفير ضمن ترافق مع االنترفيرون PegIFN-α والريبافيرين كانت الطفح الجلدي )بما في ذلك الحساسية للضوء( الحكة والغثيان. وألن السيميبريفير هو مثبط للنواقل الكبدية OATP1B1 و 23] ]MRP2 وقد لوحظ فرط بسيط عابر لبيليروبين الدم غير مصحوب بتغيرات في المعلمات الكبدية في حوالي 10% من الحاالت. وألن األنزيم األساسي الذي يتدخل في استقالب السيميبريفير هو CYP3A4 فإن ه من غير الموصى به مشاركة السيميبريفير مع المركبات التي تعتبر محفزات أو مثبطات متوسطة أو قوية ل CYP3A4 طالما أن ذلك قد يؤدي إلى تعرض كبير أخفض أو أعلى للسيميبريفير على التوالي. إن عددا من المركبات هي مضادات استطباب عند المرضى الذين يحصلون على السيميبريفير بما في ذلك مضادات االختالج )كاربامازيبين carbamazepine أوكساربازيبين oxcarbazepine فينوباربيتال phenobarbital فينيتوين )phenytoin المضادات الحيوية )إريثرومايسين erythromycin كالريثرومايسين clarithromycin تيليثرومايسين )telithromycin مضادات البكتريا المخاطية )مضادات المتفطرات( )ريفامبين rifampin ريفابوتين rifabutin ريفابينتين )rifapentine مضادات الفطريات الجهازية )إيتراكونازول itraconazole كيتوكونازول ketoconazole بوساكونازول )voriconazole فوريكونازول fluconazole فلوكونازول posaconazole الديكساميتازون dexamethasone الجهازي سيسابريد cisapride منتجات عشبية )شوكة الجمل عشبة القديس جون( وعدد من مضادات الفيروسات القهقرية بما في ذلك األنظمة المعتمدة على الكوبيسيتات cobicistat-based إيفافيرينز efavirenz إيترافيرين etravirine نيفيرابين nevirapine ريتونافير ritonavir ومثبط بروتياز ال HIV المدعم أو غير المدعم بريتونافير. ال يمتلك كل من الرالتيغرافير raltegravir مارافيروك maraviroc ريلبيفيرين rillpivirine تينوفوفير tenofovir إيمتريسيتابين emtricitabine الميفودين lamivudine واألباسافير abacavir تداخالت دوائية مع السميبريفير ويمكن استخدامها بشكل آمن عند المرضى الذين يحصلون على هذا الدواء. هناك حاجة لتعديالت على الجرعة لبعض مضادات عدم االنتظام الوارفارين warfarin مانعات قنوات الكالسيوم مثبطات HMG كو أنزيم A ريدوكتاز والمهدئات/مزيلة القلق. ال تغيرات مطلوبة على الجرعات عند استخدامها في ترافق مع المثبطات المناعية كالتاكروليموس والسيروليموس على الرغم من أنه يوصى بالفحص الدوري لتراكيز المثبطات المناعية في الدم. في المقابل استخدام السيميبريفير مع السيكلوسبورين cyclosporine أدى إلى ارتفاع كبير في تراكيز السيميبريفير في البالسما )تبعا لمثبطات نواقل االمتصاص الكبدية( وهي ال يوصى بمشاركتها في األدوية. يجب إعطاء داكالتسفيرDaclatasvir في جرعة من 60 ملغ )قرص واحد( أو 30 ملغ )قرص واحد( عندما توجد حاجة لجرعة مخفضة مرة في اليوم. حوالي 90% من الداكالتسفير يتم التخلص منه عن طريق البراز )نصفه كدواء لم يطرأ عليه تغيير( وأ ل من 10% يتم إفرازه في البول )بشكل أساسي كدواء لم يطرأ عليه تغيير(. تشير الحرائك الدوائية للداكالتسفير عند العينات غير المصابة ب HCV والمصابة بضعف كبدي بسيط )A )Child-Pugh متوسط )B )Child-Pugh وحاد Child-( )Pugh C إلى أن التعرض لكامل الداكالتاسفير )الدواء الرابط أو غير الرابط للبروتينات( يكون أقل عند العينات المصابة بضعف كبدي. مع ذلك فإن الضعف الكبدي ال يمتلك تأثير سريري هام على تراكيز الدواء الحر من الداكالتسفير.. وهكذا فإن التعديل على الجرعة الخاصة بداكالتسفير ال يكون مطلوبا عند المرضى المصابين بضعف كبدي بسيط.)Child-Pugh C( أو حاد )Child-Pugh B( متوسط )Child-Pugh A( مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

10 دليل إرشادي Guidelines تمت دراسة الحرائك الدوائية لداكالتسفير بجرعة 60 ملغ فموية واحدة في العينات غير المصابة ب HCV لكنهم مصابون بضعف كلوي. ق د ر AUC للداكالتسفير غير المقيد ب 18%/ 39% و 51% أعلى للعينات التي لديها معدل إزالة الكرياتين مل/دقيقة على التوالي وذلك بالن سب للعينات التي لديها وظيفة كلوية طبيعية. العينات التي تحتاج لعملية غسل كلى حصلت على ارتفاع بقمية 27% في AUC الداكالتسفير وارتفاع بقيمة 20% في AUC غير المقيد بالمقارنة مع العينات التي تمتلك وظيفة كلوية طبيعية. وهكذا فإنه ال يوجد تعديل مطلوب على جرعة الداكالتسفير للمرضى الذين يعانون من أية درجة من الضعف الكلوي. أكثر تأثير جانبي تم رصده للداكالتسفير كان الوهن الصداع والغثيان. إن الداكالتسفير ركازة لل CYP34A وركازة ومثبط لل.P-gp باإلضافة لذلك هو مثبط لكل من OATP1B1 وBCRP. يمنع االستخدام المشترك ل الداكالتسفير مع كل من األدوية قوية التحفيز ل CYP3A4 و P-gp والذين يخفضون التعرض للداكالتسفير. هذا يتضمن مضادات االختالج )كاربامازيبين carbamazepine فينيتوين )phenobarbital فينوباربيتال oxcarbazepine أوكسكاربازيبين phenytoin مضادات البكتريا المخاطية )المتفطرات( )ريفامبين rifampin ريفابوتين rifabutin ريفابينتين )rifapentine الديكساميتازون dexamethasone الجهازي وعشبة القديس جون. ترفع مثبطات CYP3A4 من كميات الداكالتسفير في البالزما وبالتالي فإنه يوصى بتعديل الجرعة. ينبغي تخفيض جرعة الداكالتسفير إلى 30 ملغ مرة في اليوم مع أتازانافير/ريتونافير واألنظمة المضادة للفيروسات القهقرية المحتوية على الكوبيسيتات. في المقابل تقترح بيانات أخيرة أن ال ضرورة للتعديل على الجرعة سواء أكانت للدارونافير/ ريتونافير أو لوبينافير/ريتونافير. وفي الدراسة ALLY-2 على المرضى المصابين بال HIV الذين يحصلون على السوفوسبوفير والداكالتسفير فإم المرضى الذين يحصلون على نظام يعتمد على الدارونافير darunavir-based والذين حصلوا داكالتسفير بجرعة مخفضة 30 ملغ )باالعتماد على البيانات األصلية لدراسة االتازانافير/ريتونافير( قد امتلكوا معدل SVR12 أقل وبشكل خاص خالل 8 أسابيع من العالج مشيرة إلى الحاجة إلى الجرعة المعروفة من الداكالتسفير في المرضى الذين لديهم مثبطات البروتياز هذه. يوصى برفع جرعة الداكالتسفير إلى 90 ملغ في حال وجود اإلفافيرينز efavirenz )أنزيم محفز(. تبعا للنقص في البيانات فال يوصى بالمثل بالنسبة لإليرتافيرين ertavirine ونيفيرابين nevirapine حيث أن كالهما محفزان أنزيميان. ال توجد تداخالت دوائية مع التينوفوفير tenofovir إميتريسيتابين emitricitabine أباسيفير abacavir الميفودين lamivudine زيدوفودين zidovudine ستافودين stavudine ريلبيفيرين rilpivirine رالتيغرافير raltegravir دولوتيغرافير dolutegravir أو مارافيروك.maraviroc ينبغي تخفيض جرعة داكالتاسفير أيضا إلى 30 ملغ مع المضاد البكتيرية الريثرومايسين clarithromycin تيليثرومايسين telithromycin إيريثرومايسين erythromycin والمضادات الفطرية كيتوكونازول ketoconazole إيتراكونازول.voriconazole وفوريكونازول posaconazole بوساكونازول itraconazole أجريت دراسات على عوامل تخفيض الحموضة )فاموتيدين famotidine أوميبرازول )omeprazole إسكيتالوبرام ومانع حمل يؤخذ عن طريق الفم بدون تعديل على جرعة الداكالتاسفير أو األدوية المشاركة. على الرغم من ذلك وتبعا لتثبيط الداكالتسفير لبعض البروتينات الناقلة فإن الرصد مطلوب في حال استخدام الدابيغاتران dabigatran و ديغوكسين digoxin وركائز P-gp األخرى. الباريتابريفير المدعم بالريتونافير ritonavir-boosted paritaprevir أومبيتاسفير ombitasvir وداسابوفير.dasabuvir يعتبر الباريتابريفير مثبطا لبروتياز 4A-NS3 والذي يستقلب بشكل أساسي من قبل CYP3A4 ويعطى مع جرعة منخفضة من الريتونافير المثبط لل CYP3A كمحسن للحركية الدوائية. وهذا يتيح االستخدام لمرة واحدة يوميا وبجرعة أقل من المطلوبة في حال عدم وجود الريتونافير. يعتبر األومبيتاسفير مثبطا لل NS5A الذي يعطى بجرعة ثابثة بالترافق مع الباريتابريفير/ريتونافير. والجرعة الموصى بها لهذا الترافق هي قرصان من ريتونافير/باريتابريفير/أومبيتاسفير )50 ملغ/ 75 ملغ/ 12.5 ملغ لكل قرص( يؤخذان عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم مع الطعام. يعتبر الداسابوفير مثبط غير نكليوزيدي ل RNA بوليميراز لفيروس HCV المعتمد على RNA بأقراص من 250 ملغ تستخدم مرتين يوميا بالترافق مع ريتونافير/باريتابريفير/أومبيتاسفير للمرضى المصابين بالنمط يتم إفراز الباريتابريفير غالبا في البراز. يظهر األومبيتاسفير حركية خطية وغالبا يتم التخلص في البراز. يستقل ب الداسابوفير في الكبد وغالبا يتم طرح م ست قل ب ه بشكل رئيس عن طريق اإلفراز الصفراي واإلزالة البرازية مع طرح كلوي بالحد األدني. تظهر نتائج الحرائك الدوائية للدراسات المتعلقة بالضعف الكبدي في المرضى الذين يعانون ضعفا كبديا شديدا )C )Child-Pugh ارتفاع AUC الباريتابريفير بحوالي 9.5 ضعفا في حين انخفض األومبيتاسفير 54% وارتفع الداسابوفير 3.3 ضعفا. وتبعا للنتيجة فإن التعديل على الجرعة ليس مطلوبا للمرضة الذين يعانون من ضعف كبدي بسيط )A )Child-Pugh وال تعديل جرعة متوقع للمرضى الذين يعانون من ضعف كبدي متوسط )B.)Child-Pugh في المقابل فإن هذا الترافق هو مضاد استطبابي للمرضى الذين يعانون من ضعف كبدي شديد )C.)Child-Pugh ارتفع AUC الباريتابريفير بنسبة 45% في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي حاد )معدل طرح الكيراتينين مل/دقيقة( و 114% للريتونافير 50% للداسابوفير. ال تعديل مطلوب على الجرعة للمرضى الذين يعانون من ضعف كلوي بسيط متوسط أو شديد في الوقت الحالي. من غير المعروف إن يتم إزالة الباريتابريفير األومبيتاسفير و/ أو الداسابوفير بشكل جزئي عن طريق الغسل الكلوي. كان التعب والغثيان هما التأثيران الجانبيان المرصودان األكثر شيوعا للترافق ما بين باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفيرو داسابوفير. ي ستقل ب الباريتابريفير بشكل أساسي من قبل CYP3A4 في حين يستقلب الداسابوفير من قبل CYP2C8 ويخضع األومبيتاسفير للتمي وه )التحلل المائي(. على الرغم من ذلك فإنه يمكن لكل من األومبيتاسفير و الداساسبوفير أن ي ستقل بوا من قبل.CYP3A4 قد تقوم النواقل بلعب دورا هاما مع مثبط الباريتابريفير P-gp OATP1B1/B3 وBCRP في التخلص من هذه األدوية. قد يقوم الداسابوفير والريتونافير أيضا بتثبيط P-gp وBCRP. بالنظر إلى مواصفات استقالب هذه األدوية وتواجد الريتونافير فإن هنالك احتمالية لحدون تداخالت دواء-دواء. تم تشريع برنامج تداخل دواء-دواء شامل باالعتماد على اإلرشادات التنظيمية لكل من الوكالة األوربية لألدوية ومنظمة الصحة والدواء األمريكية. من الهام األخذ بعين االعتبار مواصفات التداخل الدوائي للمركبات كترافق )بوجود أو عدم وجود الداسبوفير( بسبب امتالك األدوية لتأثيرات مشتركة تجاه بعضها البعض. يعتبر الريتونافير مثبطا قويا ل CYP3A4 لهذا فإن مشاركته مع األدوية التي تستقلب من قبل هذا األنزيم قد ينتهي إلى ارتفاع ملوحظ في تراكيز البالزما. عدد من األدوية هي مضادات استطبابية ألن تعرض البالسما المرتفع قد يؤدي إلى حوادث شديدة وجادة تتضمن هذه األدوية: الفوزوسين alfuzosin أمينودارون aminodarone أستيميزول astemizole تيرفينادين terfenadine سيسابريد cisapride مشتقات اآلرغوت ergot لوفاستاتين lovastatin سيميفاستاتين simevastatin أتورفاستاتين triazolam تريازوالم oral midazolam الميدازوالم الفموي atorvastatine كويتيابين quetiapine كوينيدين quinidine سالميتيرول salmeterol سيلدينافيل sildenafil عندما تستخدم من أجل ارتفاع الضغط الشرياني الرئوي. أيضا إن المحفزات األنزيمية التي قد تقلل من الفعالية الفيروسية هي مضادات استطبابية على سبيل المثال الكاربا مازيبين carbamazepine فينيتوين phenytoin فينوباربيتال phenobabital ريفمامبيسين rifampicin عشبة القديس جون إنزالوتاميد enzlutamide والمثبطات األنزيمية التي قد ترفع من التعرض للباريتابريفير مثل المضاد الفطري آزول azole بعض المضادات الحيوية من الماكروليدات. باإلضافة لمضادات االستطباب هناك أدوية أخرى تحتاج ألن يمارس معها الحذر وقد يكون هناك دافع ألن ت عد ل الجرعة تبديل توقيت االستخدام أو مراقبة إضافية. يجب أن يؤخذ التضاد االستطبابي بعين االعتبار بعناية ي حال وجود عدوى مرافقة ب.HIV يجب أن يؤخذ كل من أتازانافير atazanavir ودارونافير darunavir بدون الريتونافير أو مثبطات بروتياز أخرى تكون مضادات استطبابية. إن اإليفافيرينز efavirenz إيترافيرين etravirine ونيفيرابين nevirapine مضادات استطبابية وينبغي استخدام الريلبيفيرين rilpivirine بالتزامن مع مراقبة متكررة لل ECG.قد يتم ارتفاع التعرض لكل من الرالتيغرافير raltigravir والنيفاريبين nevaripin لكن هذا ال يرتبط بمسائل األمان. ال ينبغي استخدام اليتيغرافير/كوبيسيتات بسبب التأثير الزائد اإلضافي. الوراثي مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

11 مجلة علم الكبد Guidelines يمكن أن تحدث تداخالت دواء-دواء عدة ومعقدة مع مضادات HCV مباشرة التأ ثير HCV DAAs بشكل خاص عند استخدامها مع الترافقات الخالية من انترفيرون.IFN-free يجب تطبيق قواعد صارمة في هذا الصدد. وتبعا للمعلومات المجموعة فإن ه يمكن أن يتم إيجاد التوجيه الخاص بمضادات االستطباب وتعديالت الجرعات ضمن الجداول ذات األرقام 4A إلى 4F الخاصة بهذه ال و ضمن الموقع االلكتروني حيث يتم تحديثها بشكل منتظم )B1( ال يوصى باستخدام األنظمة المعتمدة على الكوبيسيتات cobicistat-based إيفافيرينز إيترافيرين نيفيرابين ريتونافير وأي مثبط بروتياز HIV مدعم أو غير مدعم بالريتونافير للمرضى المصابين ب HIV والذين يحصلون على السيميبريفير )A1( يجب تعديل الجرعة اليومية من داكالتاسفير إلى 30 ملغ للمرضى المصابين ب HIV الذين يحصلون على أتازانافير/ريتونافير وإلى 90 ملغ عند المرضى الذين يحصلون على إيفافيرينز )B2( لم يتم رصد تداخل دواء-دواء بين السوفوسبوفير ومضادات الفيروسات القهقرية )A2( يمكن استخدام الجرعة الثابتة من ترافق السوفوسبوفير والليديباسفير مع جميع مضادات الفيروسات القهقرية. على الرغم من ذلك ال ينبغي استخدام هذا النظام مع ترافق تينوفوفير/إيمتريسيتابين مع أتازانافير/ريتونافير دارونافير/ريتونافير لوبينافير/ريتونافير أو إلفيتيقرافير/كوبيسيتات عند اإلمكان أو تستخدم مع الحذر مع المراقبة الكلوية المتكررة )B1( ال ينبغي استخدام الترافق باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير والداسابوفير مع إيفافيرينز إترافيرين أو نيفيرابين وينبغي استخدام ريلبيفيرين بحذر باإلضافة لمراقبة تخطيط القلب. ينبغي أخذ أتازانافير و دارونافير بدون ريتونافير ومثبطات البروتياز األخرى التي تكون مضادات استطباب مع هذا الترافق. ال ينبغي استخدام إلفيتيغرافير/كوبيسيتات مع هذا النظام العالجي بسبب التأثير الزائد اإلضافي )B1( تكون استطبابات معالجة HCV عند األشخاص المصابين ب HCV وعدوى HIV مرافقة HCV/HIV coinfected متطابقة مع المرضى المصابين ب HCV فقط )HCV monoinfected (A1 وبغض النظر تكلفة هذه العالجات فإن األنظمة الخالية من االنترفيرون IFN-free هي الخيارات األفضل عندما تكون متوفرة عند المصابين فقط ب HCV- HCV monoinfected والمصابين بعدوى HIV مرافقة HIV-coinfected الذين ال يعانون من تشمع كبدي أو يعانون من تشمع كبدي معاوض )A )Child-Pugh أو غير معاوض B/C( )Child-Pugh وذلك بسبب تأثيرها الفيروسي سهولة االستخدام و قابليتها للتحمل )A1( يمكن استخدام ذات النظام العالجي الخالي من االنترفيرون IFN-free في حال اإلصابة بعدوى HIV مرافقة كما في المرضى غير المصابين ب HIV طالما أن النتائج الفيروسية للمعالجة متطابقة )A1( ش ر ح ت الخيارات العالجية لكل نمط وراثي في األسفل متبوعة بملخص عن البيانات المتاحة لكل خيار ول خ ص ت في الجدولين 5 و 6. عالج العدوى ب HCV من النمط الوراثي 1 تتوفر ستة خيارات عالجية في 2015 للمرضى المصابين بفيروس HCV من النمط الوراثي 1 بما في ذلك نظامان عالجيان يحتويان على انترفيرون IFN-containing وأربعة أنظمة عالجية خالية من انترفيرون.IFN-free ال ينبغي استخدام الترافق ما بين سوفوسبوفير وريبافيرين من قبل المرضى المصابين بفيروس HCV من النمط الوراثي 1. في حال عدم توفر أي من الخيارات المقترحة يظل الترافق الثنائي لنترفيرون PegIFN-α والريبافيرين أو الترافق الثالثي لنترفيرون PegIFN-α الريبافيرين والتيالبريفير أو البوسيبريفير مقبوال للمرضى الذين من المرجح أن يستجيبوا لهذه األنظمة العالجية إلى أن تصبح مضادات فيروسية مباشرة التأثير DAAs جديدة متوفرة وبأسعار معقولة انظر ارشادات الممارسة السريرية ل EASL السابقة ]5,24[. معالجة التهاب الكبد C المزمن بما في ذلك المرضى غير المصابين بالتشمع والمرضى المصابين بالتشمع) A )Child-Pugh المعاوض في عام 2015 ومابعدها سوف ينتفع المرضي ممن لم يتلقوا عالجا من قبل والذين تلقوا عالجا المصابون بمرض الكبد المعاوض وغير المعاوض من خيارات واسعة للترافق الدوائي. ستعتمد االستطبابات على النمط الوراثي/تحت النوع لفيروس HCV شدة المرض الكبدي و/أو النتائج السابقة للمعالجة. وبغض النظر عن تكلفة هذه العالجات فإن األنظمة الخالية من االنترفيرون IFN- free هي الخيارات األفضل عندما تكون متوفرة وذلك بسبب تأثيرها الفيروسي سهولة االستخدام و قابليتها للتحمل. تتشابه المؤشرات عند المصابين فقط ب HCV- HCV monoinfected والمصابين بعدوى HIV مرافقة.HIV-coinfected على الرغم من ذلك لربما يصبح من الحاجة أن تتم تبديالت عالجية أو تعديالت على الجرعة في النهاية تبعا لتداخالت دواء-دواء )انظر في األعلى تداخالت دواء-دواء(. الخيارات التي تحتوي على انترفيرون IFN-containing النمط الوراثي 1 الخيار األول الذي يحتوي على انترفيرون يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV من النمط الوراثي 1 بترافق أسبوعي من انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين باالعتماد على الوزن اليومي )1000 أو 1200 ملغ للمرضى > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( وسوفوسبوفير بشكل يومي ) 400 ملغ( لمدة 12 أسبوع )A1( تعليقات: ق ي م هذا الترافق في الطور الثالث من تجربة NEUTRINO في المرضى ممن لم يتلقوا عالجا سابقا ]25[. كان معدل االستجابة الفيروسية المستدامة 89% SVR 259)/291( و 92% )225/207( لتحت النمط 1a و 82% )66/54( لتحت النمط 1b. حصل المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي على معدل SVR أقل من الذين ال يعانون منه )80% vs 92% على التتالي(. لم يختر المرضى الذين فشلوا في هذا النظام مغايرات ل HCV مقاومة للسوفوسبوفير. لم تقدم بيانات خاصة بالطور الثاني لهذا النظام العالجي في المرضى الذين فشل عالج االنترفيرون PegIFN-α والريبافيرين لديهم بشكل مسبق. بالرغم من هذا تنبأت منظمة الغذاء واألدوية األمريكية باالعتماد على معدالت SVR في الدراسات التاريخية وتجربة NEUTRINO بأن 78% من المرضى الذين فشل عالج االنترفيرون PegIFN-α والريبافيرين لديهم بشكل مسبق سوف يحققوا استجابة فيروسية مستدامة مع الترافق الثالثي ل انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين وسوفوسبوفير)على الرغم من النماذج المختلفة أسفرت عن توقعات مختلفة قليال ( مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

12 دليل إرشادي Guidelines ]26[. بشكل مشابه ال توجد بيانات لهذا النظام العالجي في المرضى االذين فشل عالج االنترفيرون PegIFN-α والريبافيرين مع تيالبريفير أو بوسيبريفير بشكل مسبق. كان معدل SVR12 مع الترافق الثالثي النترفيرون PegIFN-α ريبافيرين وسوفوسبوفير 74% في المرضى الذين فشلوا في تحقيق SVR بعد تحصلهم على انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين ومثبط بروتياز مجال التحقيق بشكل مفرد أو ضمن ترافق مع مثبط ال نكليوزيدي لبوليميراز ال RNA لفيروس HCV المعتمد على ال 27].]RNA ال توجد بيانات مع هذا الترافق للمرضى المصابين بعدوى HIV مرافقة وتم تضمين نسبة مرضى قليلين مصابين بالتشمع الكبدي. ومن غير المعروف ما إذا كان هنالك حاجة لمدة معالجة أطول في معظم المجتمعات صعبة العالج. تم عرض نتائج أولية من دراستين أمريكيتين ضخمتين وواقعيتين. في HCV [13] 2.0 TARGET كان المعدل الكلي ل SVR4 مع الترافق الثالثي ل انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين وسوفوسبوفير 85% ) 164/140 55% من المرضى لم يحصلوا علي عالج مسبق و 45% من المرضى حصلوا علي عالج مسبق(. تم تحقيق SVR4 في 90% )127/114( من المرضى غير المصابين بالتشمع الكبدي وفقط 70% )37/26( من المرضى المصابين بالتشمع. في دراسة TRIO في الحياة الواقعية والتي تضمنت 58% من المرضى الذين لم يحصلوا علي عالج مسبق و 42% من المرضى ممن حصلوا علي عالج مسبق تحقق SVR12 في 81% )138/112( من المرضى الذين لم يحصلوا علي عالج مسبق وغير مصابين بالتشمع الكبدي و 81% )31/25( من المرضى الذين لم يحصلوا علي عالج مسبق ومصابين بالتشمع الكبدي و 77% )39/30( من المرضى ممن حصلوا علي عالج مسبق وغير المصابين بتشمع كبدي و 62% )85/53( من المرضى ممن حصلوا علي عالج مسبق ومصابون بالتشمع الكبدي )بقصد العالج( ويحصلون على انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين وسوفوسبوفير ]28[. النمط الوراثي 1 الخيار الثاني الذي يحتوي على انترفيرون )48/29( من المرضى الذين يمتلكون درجة F4 )التشمع الكبدي(. ومع ذلك كان معدل SVR عند المرضى الذين حصلوا على العالج لمدة 24 أسبوعا أقل عند أولئك الذين ر ص د لديهم HCV RNA من أولئك الذين لم ي رص د لديهم HCV RNA في األسبوع الرابع من المعالجة vs( 69% 93% على التتالي( ]29,30[. تم تحقيق االستجابة الفيروسية المستدامة SVR في 79% من المرضى )53/42( وذلك عند المرضى الذين لم يحصلوا علي عالج سابق ومصابين بعدوى HIV مرافقة والذين يخضعون لهذا النظام العالجي ]31[. عند مرضى اإلصابة المفردة الذين انتكسوا سابقا تجاه العالج IFN-α/ribavirin- based فإن االستجابة الفيروسية المستدامة SVR24 قد تحققت لدي 86% )149/128( من المرضى المصابين بتحت النمط 1b و 70% )111/78( من المصابين بتحت النمط 1a. في المرضي المصابين بالنوع الجيني a1 تحقق SVR24 في 78% من المرضى بدون تبدل و 47% من المرضي الذين لديهم تبدل Q80K مرصود عند خط األساس ]32[. معدل SVR عند المرضى المنتكسين المصابين بعدوى HIV مرافقة كان 87% )15/13( في دراسة أخرى ]31[. في الطور الثالث من دراسة ATTAIN تحققت SVR12 في 70% )145/101( من المستجيبين جزئيا و 44% )234/102( من غير المستجيبين للعالج IFN-α/ribavirin- based والذين تمت معالجتهم بترافق ثالثي انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين وسيميبريفير مقابل 68% )146/100( و 46% )238/110( من ذات المجموعات التي حصلت على تيالبريفير على التتالي ]33[. في دراسة أخرى على المرضى المصابين بعدوى HIV مرافقة تحقق SVR24 لدي 70% )10/7( من المستجيبين الجزئيين ولدي )28/15( 54% من غير المستجيبين ]31[. الخيارات الخالية من انترفيرون IFN-free النمط الوراثي 1 الخيار األول الخالي من انترفيرون يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV من النمط الوراثي 1 بترافق أسبوعي من انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين باالعتماد على الوزن اليومي )1000 أو 1200 ملغ للمرضى > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( وسيميبريفير )150 ملغ( بشكل يومي )A1( ال يوصى بهذا الترافق للمرضى المصابين بتحت النمط 1a والذين لديهم تبدل Q80K م كت ش ف في تتالي بروتياز ال NS3 عند الخط األساس حيث تم الفحص بوساطة التسلسل السكاني )تحاليل سلسلة مباشرة( )A1(. ينبغي استخدام السيميبريفير لمدة 12 أسبوعا في ترافق مع انترفيرون PegIFN-α وريبافيرين.ثم ينبغي استخدام انترفيرون PegIFNa-α وريبافيرين بمفردهما لمدة 12 أسبوعا إضافيا )مدة العالج الكاملة 24 أسبوعا ( وذلك للمرضى الذين لم يحصلوا علي عالج مسبق والمرضى المنتكسين بمن فيهم مرضى التشمع الكبدي ولمدة 36 أسبوعا إضافيا )مدة العالج الكاملة 48 أسبوعا ( لذوي االستجابة الجزئية وغير المستجيبين بمن فيهم مرضى التشمع الكبدي )B1( ينبغي مراقبة مستويات HCV RNA خالل المعالجة. ينبغي إيقاف المعالجة في حال كانت مستوى HCV RNA 25 IU/ml في األسبوع الرابع الثاني عشر والرابع والعشرين من المعالجة )A2( تعليقات: ق ي م هذا الترافق في الطور الثالث من QUEST-1 و QUEST-2 من التجارب السريرية على المرضى الذين لم يحصلوا علي عالج مسبق ]29,30[. كانت معدالت SVR الكلية 80% )264/210( و 81% )257/209( على التتالي. في التحليالت المستمدة من كال التجربتين حقق المرضى المصابون بتحت النمط 1b استجابة فيروسية مستدامة SVR في 85% من الحاالت )267/228(. حقق المرضى المصابون بتحت النمط 1a استجابة فيروسية مستدامة SVR في 84% من الحاالت )165/138( عندما لم يوجد تبدل Q80K مرصود في تسلسل بروتياز NS3 عند الخط األساسي. كانت االستجابة الفيروسية المستدامة SVR فقط 58% )84/49( عندما ر صد تبدل Q80K عند الخط األساسي بواسطة التسلسل السكاني. تم تحقيق االستجابة الفيروسية المستدامة SVR بوساطة هذا النظام في 84% )378/317( من المرضى الذين يمتلكون درجة METAVIR F0-F2 %73 )60/82( من المرضى الذين يمتلكون درجة F3 و 60% يمكن معالجة المرضى المصابين بالنمط الوراثي األول من HCV بوساطة جرعة ثابتة من ترافق خال من االنترفيرون IFN-free يتألف من السوفوسبوفير )400 ملغ( وليديباسفير )90 ملغ( في قرص واحد يؤخذ مرة يوميا )A1( ينبغي معالجة المرضى غير المصابين بالتشمع الكبدي الذين حصلوا أو لم يحصلوا علي عالج مسبق بواسطة جرعة ثابتة من هذا الترافق لمدة 12 أسبوعا بدون ريبافيرين )A1( ربما تقصر مدة المعالجة إلى 8 أسابيع للمرضى الذين لم يحصلوا علي عالج مسبق وغير مصابين بالتشمع الكبدي إذا كان الخط األساسي لمستوى HCV RNA لديهم تحت 6 مليون 6.8). Log) IU/ml ويجب أن يتم ذلك مع الحذر خاصة في المرضى المصابين بالتليف الكبدي F3 في انتظار العرض التوضيحي من دقة ثبات مستوى RNA HCV خالل هذه المجموعة من القيم والتأكيد من الحياة الواقعية بأن 8 أسابيع من المعالجة كافية لتحقيق معدالت عالية من (B1) SVR ينبغي أن يحصل المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي معاوض ولديهم مضادات استطبابية تجاه استخدام الريبافيرين أو تحملهم ضعيف للريبافيرين خالل المعالجة على جرعة ثابتة من ترافق السوفوسبوفير والليديباسفير لمدة 24 أسبوعا بدون ريبافيرين )B1( يمكن أن تكون المعالجة مطولة إلى 24 أسبوعا بوساطة جرعة ثابتة من ترافق السوفوسبوفير وليديباسفير مع الريبافيرين لعالج المرضى الذين حصلوا على عالج سابقا والذين يعانون من تشمع كبدي معاوض ومتنبئات سلبية لستجابة كتعداد صفيحات > 75x103 /ميكرولتر. 210 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

13 مجلة علم الكبد جدول رقم 5: ال العالجية للمرضى المصابين بعدوى HCV فقط أو HCV/HIV مرافقة مع التهاب كبد C مزمن بدون تشمع كبدي بمن فيهم المرضى غير الحاصلين على عالج والمرضى الذين فشلوا في العالج القائم على PegIFN-α والريبافيرين. المرضى سوفوسبوفير وRBV سوفوسبوفير وليديباسفير باريتابريفير المدعم بريتونافير ا ومبيتاسفير وداسابوفير باريتابريفير المدعم بريتونافير وا ومبيتاسفير سوفوسبوفير وسيميبريفير سوفوسبوفير وداكتاسفير PegIFN-α RBV وسيميبريفير PegIFN-α RBV وسيميبريفير 12 ا سبوعا بدون RBV 12 ا سبوعا بدون RBV 12 ا سبوعا مع RBV 12 ا سبوعا مع RBV 8 ا لى 12 ا سبوعا بدون RBV 12 اسبوعا النمط الوراثي 1a النمط الوراثي 1b 12 ا سبوعا بعدها 12 ا سبوعا ل PegIFN-α وRBV (للذين لم يحصلوا على عج ا و المنتكسين) ا و 36 ا سبوعا (للمستجيبين الجزي يين ا و غير المستجيبين) 12 ا سبوعا بدون RBV 12 اسبوعا 12 اسبوعا النمط الوراثي 2 Guidelines 12 ا سبوعا بدون RBV 12 ا سبوعا بدون RBV 12 ا سبوعا بدون RBV 12 ا سبوعا مع RBV 12 ا سبوعا بدون RBV 24 اسبوعا 12 اسبوعا 12 اسبوعا النمط الوراثي 3 النمط الوراثي 4 12 ا سبوعا بعدها 12 ا سبوعا ل PegIFN-α وRBV (للذين لم يحصلوا على عج ا و المنتكسين) ا و 36 ا سبوعا (للمستجيبين الجزي يين ا و غير المستجيبين) 12 ا سبوعا بدون RBV 12 اسبوعا النمط الوراثي 5 ا و 6 جدول رقم 6: ال العالجية للمرضى المصابين بعدوى HCV فقط أو HCV/HIV مرافقة مع التهاب كبد C مزمن معاوض بدون تشمع كبدي )A )Child-Pugh بمن فيهم المرضى غير الحاصلين على عالج والمرضى الذين فشلوا في العالج القائم على PegIFN-α والريبافيرين. PegIFN-α RBV وسيميبريفير المرضى سوفوسبوفير وRBV سوفوسبوفير وليديباسفير باريتابريفير المدعم بريتونافير ا ومبيتاسفير وداسابوفير باريتابريفير المدعم بريتونافير وا ومبيتاسفير سوفوسبوفير وسيميبريفير سوفوسبوفير وداكتاسفير PegIFN-α RBV وسيميبريفير النمط الوراثي 1a النمط الوراثي 1b 12 ا سبوعا مع RBV 12 ا سبوعا مع RBV ١٢ ا سبوعا بعدها ١٢ ا سبوعا ل PegIFN-α وRBV (للذين لم يحصلوا على عج ا و المنتكسين) ا و ٢٤ ا سبوعا (للمستجيبين الجزي يين ا و غير المستجيبين) ١٢ ا سبوعا مع RBV ا و ٢٤ ا سبوعا بدون RBV ا و ٢٤ ا سبوعا مع RBV في حال مو شرات العج السلبية 12 ا سبوعا مع RBV ا و 24 ا سبوعا بدون RBV 12 ا سبوعا مع RBV ا و 24 ا سبوعا بدون RBV 12 اسبوعا 12 ا سبوعا بدون RBV 16 ا لى 20 ا سبوعا 12 اسبوعا النمط الوراثي 2 24 ا سبوعا بدون RBV 12 اسبوعا النمط الوراثي 3 12 ا سبوعا مع RBV ا و 24 بدون RBV 12 ا سبوعا مع RBV ا و 24 بدون RBV 24 ا سبوعا مع RBV النمط الوراثي 4 ١٢ ا سبوعا بعدها ١٢ ا سبوعا ل PegIFN-α وRBV (للذين لم يحصلوا على عج ا و المنتكسين) ا و ٢٤ ا سبوعا (للمستجيبين الجزي يين ا و غير المستجيبين) ١٢ ا سبوعا مع RBV ا و ٢٤ ا سبوعا بدون RBV ا و ٢٤ ا سبوعا مع RBV في حال مو شرات العج السلبية 12 اسبوعا ١٢ ا سبوعا مع RBV ا و ٢٤ ا سبوعا 12 ا سبوعا مع RBV ا و 24 بدون RBV 12 اسبوعا النمط الوراثي 5 ا و 6 بدون RBV ا و ٢٤ ا سبوعا مع RBV في حال مو شرات العج السلبية مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

14 دليل إرشادي Guidelines تعليقات: اعتمدت هذه ال على نتائج الطور الثالث لثالث تجارب ION-1 ION- 2 و [34-36].ION-3 في ION-1 حقق المرضى غير الخاضعين لعالج مسبق بمن فيهن 16% مصابون بالتشمع الكبدي المعاوض استجابة فيروسية مستدامة SVR12 12 في 99% )214/211( و 97% )217/211( من الحاالت بعد 12 اسبوعا من جرعة ثابتة لترافق السوفوسبوفير وليديباسفير بدون أو مع الريبافيرين على التتالي. كانت معدالت 212) 98% )217/SVR12 و 99% )217/215( بعد 24 أسبوعا من ذات الترافق بدون أو مع الريبافيرين على التتالي. في ION-3 كانت معدالت SVR12 في المرضى الذين لم يحصلوا على عالج مسبق وغير المصابين بالتشمع الكبدي )F3 في 13% فقط من المرضى الذين خضعوا للخزعة الكبدية( 94% )215/202( بدون ريفابيرين ل 8 أسابيع )216/201( 93% مع ريفابيرين ل 8 أسابيع و 95% )216/205( بدون ريفابيرين لمدة 12 أسبوعا. كان العدد المطلق لحاالت االنتكاس بعد العالج مع ذلك أعلى في ذراع ال 8 أسابيع: 216/9 215/11 و 216/3 على التتالي. أشارت تحليالت خاصة إلمكانية عالج المرضى الذين لديهم مستوى > 6 RNA HCV مليون )6.8 )Log واحدة دولية/مل عند القيمة القاعدية خالل 8 أسابيع فقط ]36[. ومع ذلك يمكن لتحديد مستوى RNA أن يكون غير دقيق ضمن هذا المجال من القيم بوساطة فحوص HCV RNA المتوفرة الحالية كما أن هنالك حاجة ألن يتم التأكيد من الحياة الواقعية على أن 8 أسابيع عالجية كافية باستخدام هذا الترافق. وبشكل مثير لهتمام كان معدل التنكس 1% )84/1( و 1% )96/1( في المرضى اإلناث اللواتي خضعن للعالج لمدة 8 أسابيع بوساطة السوفوسبوفير و ليديباسفير بدون أو مع ريفابيرين على التتالي و 8% )129/10( و 7% )114/8( عند الذكور بشكل متتالي في دراسة 36].]ION-3 في الطور الثاني لدراسة أخرى أعطي ترافق السوفوسبوفير وليديباسفير لمدة 12 أسبوعا بدون ريفابيرين للمرضى المصابين بالنمط الوراثي األول من HCV والذين يعانون من عدوى HIV مرافقة بمن فيهم 13 لم يعال جوا تجاه إصابتهم ب HIV و 37 يحصلون على عالج مضاد للفيروسات القهقرية. حقق جميع المرضى ما عدا واحدا.SVR12 [37] )98%( في ION-2 معدالت SVR12 عند المرضى الذين حصلوا على عالج )بشكل سابق PegIFN-α وريبافيرين أو PegIFN-α ريبافيرين و أي أ من تيالبريفير أو بوسيبريفير( ومن ضمنهم 12% مصابون بالتشمع الكبدي كانت 94% )109/102( و )111/107( 96% بدون أو مع ريفابيرين على التتالي. وكانت معدالت SVR بعد 24 أسبوعا من العالج 99% )109/108( و) 111/110 ( على التتالي ]37[. أظهر تحليل متكامل ل 513 مريضا مصابا بالنمط الوراثي 1 والذين يعانون من تشمع كبدي معاوض وتم عالجهم بجرعة ثابتة من ترافق سوفوسبوفير وليديباسفير مع أو بدون الريفابيرين في الطورين الثاني والثالث لدراسات مختلفة أن معدالت SVR12 الكلية 95% )322/305( بعد 12 أسبوعا و 98% )191/188( بعد 24 أسبوعا من المعالجة ]38[. لم يوثر أي من مدة المعالجة وال الريفابيرين على SVR12 في المرضى الذين لم يخضعوا لعالج مسبق )معدالت SVR12 بين 96% و 100%). في المقابل كانت معدالت SVR12 عند المرضى الذين حصلوا على عالج مسبق 90% بعد 12 أسبوعا بدون ريفابيرين 96% بعد 12 أسبوعا مع ريفابيرين 98% بعد 24 أسبوعا بدون ريفابيرين و 100% بعد 24 أسبوعا مع ريفابيرين. ارتبط تعداد الصفيحات > 75 ll/103 مع معدل أخفض من SVR من بين المرضى الذين حصلوا على عالج مسبق )باالعتماد على 28 مريضا ( ]38[. في دراسة SIRIUS أسفرت جرعة ثابتة من ترافق سوفوسبوفير وليديباسفير مع ريبافيرين أو ذات الترافق بدون ريبافيرين لمدة 24 أسبوعا في المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي معاوض والذين فشلوا في تحقيق SVR بعد العالج ب انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين وأي ا من تيالبريفير أو بوسيبريفير إلى معدالت (74/77) 96% SVR و 97% الخيار 2 لمعالجة النمط الوراثي 1 الخال من انترفيرون IFN-free يمكن معالجة المرضى المصابين بالنمط الوراثي 1 من فيروس HCV بوساطة نظام خال من انترفيرون IFN-free يضم جرعة ثابتة من ترافق أومبيتاسفير )12.5 ملغ( باريتابريفير )75 ملغ( وريتونافير )50 ملغ( في قرص مفرد واحد )قرصان مرة يوميا مع الطعام( وداسابوفير )250 ملغ( )قرص واحد مرتان يوميا ( )A1( ينبغي أن يحصل المرضى المصابون بتحت النمط 1b بدون تشمع كبدي على هذا الترافق لمدة 12 أسبوعا بدون ريفابيرين )A1( ينبغي أن يحصل المرضى المصابون بتحت النمط 1b مع تشمع كبدي على هذا الترافق لمدة 12 أسبوعا مع ريبافيرين معتمد على الوزن اليومي )1000 أو 1200 ملغ للمرضى > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( )A1( ينبغي أن يحصل المرضى المصابون بتحت النمط 1a بدون تشمع كبدي على هذا الترافق لمدة 12 أسبوعا مع ريفابيرين معتمد على الوزن اليومي )1000 أو 1200 ملغ للمرضى > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( )A1( ينبغي أن يحصل المرضى المصابون بتحت النمط 1a مع تشمع كبدي على هذا الترافق لمدة 24 أسبوعا مع ريفابيرين معتمد على الوزن اليومي )1000 أو 1200 ملغ للمرضى > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( )A1( تعليقات: تعتمد هذه التوصية على نتائج الطور الثالث لسبع تجارب. في SAPPHIRE-I كانت معدالت (307/322) 95% SVR12 في تحت النمط 1a 98% )151/148( في تحت النمط 1b وذلك في المرضى الذين لم يتحصلوا على عالج مسبق وغير المصابين بالتشمع الكبدي وتمت معالجتهم بهذا الترافق مجتمعا مع الريفابيرين لمدة 12 أسبوعا ]40[. في PEARL-IV كانت معدالت (185/205) 90% SVR12 و 97% )100/97( بدون ومع الريفابيرين على التتالي في المرضى المصابين بتحت النمط 1a الذين لم يتحصلوا على عالج مسبق وغير مصابين بالتشمع الكبدي. في PEARL-III كانت معدالت 207) 99% )209/SVR12 و 99% )210/209( بدون ومع الريبافيرين على التتالي في المرضى المصابين بتحت النمط 1b الذين لم يتحصلوا على عالج مسبق وغير مصابين بالتشمع الكبدي ]41[. في دراسة TURQUOISE-I على المرضى المصابين بعدوى HIV مرافقة والذين لم يتحصلوا على عالج مسبق وغير مصابين بالتشمع الكبدي ومستقرين على مضادات الفيروسات القهقرية التي تحتوي اتازانافير atazanavir أو رالتيغرافير raltegravir كانت معدالت (29/31) 93% SVR12 و 91% )32/29( بعد 12 أو 24 أسبوعا من العالج على التتالي تحققت SVR12 في 91% )56/51( من مصابي تحت النمط 1a و 100%)7/7( من مصابي تحت النمط [42] 1b. في المرضى الذين خضعوا لعالج مسبق وغير المصابين بالتشمع الكبدي )فشلوا تجاه انترفيرون PegIFN-α وريبافيرين( الذين تم عالجهم في دراسة SAPPHIRE- بوساطة هذا الترافق والريفابيرين لمدة 12 أسبوعا كانت معدالت SVR12 96% II (166/173) في مصابي تحت النمط 1a و 97% )123/119( في مصابي تحت النمط 1b. وبشكل شامل كانت معدالت (82/86) 95% SVR12 في المنتكسين سابقا 100% )65/65( عند المستجيبين بشكل جزئي سابقا و 95% )146/139( عند غير المستجيبين سابقا ]43[. تحققت SVR في 100% )91/91( من الحاالت بدون ريفابيرين و 97% )88/85( مع ريفابيرين في المرضى المصابين بتحت النمط 1b والذين تحصلوا على هذا الترافق في تجربة [44].PEARL-II كانت معدالت (191/208) 92% SVR بعد 12 أسبوعا و 96% )172/165( بعد 24 أسبوعا من الترافق ما بين الباراتريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير وداسابوفير )77/75( على التتالي ]39[. 212 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

15 مجلة علم الكبد Guidelines باإلضافة للريبافيرين عند المرضى الذين لم يسبق أن حصلوا على عالج وأولئك الذين حصلوا على عالج المصابين بتشمع كبد معاوض في تجربة.TURQUOISE-II تحققت SVR12 في 92% )261/239( من المصابين بالنمط الوراثي 1a و 99% )119/118( من المصابين بالنمط الوراثي [45] 1b. في المرضى الذين يمتلكون مستوى a -بروتين جنيني > 20 α-fetoprotein نانوغرام/مل تعداد صفيحات 90 /ل x 109 ومستوى ألبومين 35 غ/ل قبل المعالجة كانت معدالت االنتكاس 1% )87/1( و 0% )68/0( بعد 12 أو 24 أسبوعا من المعالجة على التوالي وفي المرضى الذين لديهم مستو a -بروتين جنيني 20 α-fetoprotein نانوغرام/مل و/أو تعداد صفيحات 90 x 109 </ل و/أو مستوى ألبومين > 35 غ/ل قبل المعالجة كانوا 21% )48/10( و 2% )45/1( بعد 12 أو 24 أسبوعا من المعالجة على التتالي ]45[. الخيار 3 لمعالجة النمط الوراثي 1 الخال من انترفيرون IFN-free يمكن معالجة المرضى المصابين بالنمط الوراثي 1 من HCV بترافق خال من انترفيرون IFN-free من سوفوسبوفير يومي )400 ملغ( وسيميبريفير يومي )150 ملغ( لمدة 12 أسبوعا )A1( يوصى بريبافيرين إضافي يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( وذلك للمرضى المصابين بالتشمع الكبدي باالعتماد على البيانات مع ترافقات خالية من انترفيرون أخرى. يجب أن تؤخذ إطالة مدة العالج إلى 24 أسبوعا باالعتبار عند المرضى المصابين بالتشمع ولديهم مضادات استطبابية تجاه استخدام الريبافيرين )B1( تعليقات: هذه التوصية تعتمد على نتائج الطور IIb من تجربة [11].COSMOS في المجموعة األولى تمت معالجة 80 من غير المستجيبين السابقين لعالج انترفيرون PegIFN-α وريبافيرين بدرجة METAVIR F0 إلى F2 لمدة 12 أو 24 أسبوعا مع أو بدون ريبافيرين. كانت معدالت (13/14) 93% SVR12 و 96% )27/26( ل 12 أسبوعا من المعالجة بدون أو مع ريبافيرين على التتالي و 93% )15/14( و 79% )24/19( ل 24 أسبوعا من المعالجة بدون أو مع ريبافيرين على التتالي. في المجموعة الثانية تمت معالجة 87 من غير الخاضعين لعالج مسبق ومن غير المستجيبين لعالج سابق بدرجة METAVIR F3-F4 لمدة 12 أو 24 أسبوعا بدون أو مع ريبافيرين. كانت معدالت (13/14) SVR12 93% و 93% )27/25( ل 12 أسبوعا من المعالجة بدون أو مع ريبافيرين على التتالي و 100% )16/16( و 93% )30/28( لمدة 24 أسبوعا من المعالجة بدون أو مع ريبافيرين على التتالي. جميع الذين فشلوا فيروسيا كانوا تابعين النتكاس ما بعد العالج ]11[. تشير نتائج أولية من دراسات أمريكية واسعة على الحياة الواقعية للسوفوسبوفير وسيميبريفير بأن ه تم تحمل هذا الترافق بشكل جيد وعاد بمعدالت SVR عالية والتي هي بالرغم من ذلك أقل من التي تم رصدها في تجربة COSMOS بشكل خالص في المرضى الذين يعانون من ضعف كبدي حاد ]13,28[. هذه الدراسات ليست نهائية مثل قيمة اإلضافة من الريبافيرين لترافق للسوفوسبوفير-سيميبريفير )إضافة الريبافيرين كانت عند تبعا لتقدير الواصف وربما تأثرت بمعايير مختلفة لمعالجة أولية(. في HCV.SVR4 89% (269/303) كان المعدل اإلجمالي لمستوى TARGET 2.0 [13] تحققت SVR4 في 92% )123/113( من المرضى غير المصابين بالتشمع الكبدي )180/156( % 87 من المرضى المصابين بالتشمع الكبدي و 75% )81/61( من المرضى المصابين بالتشمع الكبدي المعاوض مسبقا. كانت SVR4 متكررة في المرضى المصابين بتحت النمط 1b أكثر من المصابين بتحت النمط (88/93) 95% :1a و 89% )53/47( على التتالي تحققت SVR4 في 81% )54/44( من المرضى الذين فشلوا في عالج سابق باالنترفيرون PegIFN-α ريبافيرين و أيا من التيالبريفير و بوسيبريفير بما في ذلك 85% )20/17( من غير المصابين بالتشمع الكبدي و 79% )34/27( من المصابين بالتشمع الكبدي. أظهرت بيانات أولية من دراسة TRIO على الحياة الواقعية أن SVR12 في 88% )88/68( من المرضى الذين لم يحصلوا سابقا على عالج وغير مصابين بالتشمع الكبدي و 75% )55/41( من المرضى الذين لم يحصلوا سابقا على عالج ومصابين بالتشمع الكبدي: كانت معدالت (64/74) SVR 87% و 76% )70/35( في المرضى الذين خضعوا لعالج سابق وغير مصابين بالتشمع الكبدي والمصابين بالتشمع الكبدي على التتالي )بقصد العالج( ]28[. الخيار 4 لمعالجة النمط الوراثي 1 الخال من انترفيرون IFN-free يمكن معالجة المرضي المصابين بالنمط الوراثي 1 من فيروس HCV بوساطة ترافق خال من انترفيرون IFN-free مكون من سوفوسبوفير يومي )400 ملغ( داكالتاسفير يومي )60 ملغ( لمدة 12 أسبوعا )A1( باالعتماد على بيانات لترافقات أخرى خالية من انترفيرون IFN-free يوصى بإضافة ريببافيرين يوميا باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ ي المرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( لمن هم مصابون بالتليف الكبدي )B1( للمرضى المصابين بالتشمع الكبدي ولديهم مضادات استطبابية تجاه استخدام الريبافيرين فإن ه يجب األخذ بتمديد فترة العالج الى 24 أسبوعا باالعتبار. تعليقات: نشرت نتائج الطور IIb بالنسبة لهذا الترافق عند المرضى غير المصابين بالتشمع الكبدي ]14[. مع 24 أسبوعا من المعالجة كانت معدالت 14) 100% 14/SVR و 15/15 بدون و مع الريبافيرين على التتالي( في المرضى الذين لم يخضعوا لعالج مسبقا و 100% )21/21( و 95% )21/19( بدون و مع الريبافيرين على التتالي في المرضى الذين لم يستجيبو لترافق االنترفيرون Peg-IFN-a ريبافيرين وأيا من تيالبريفير أو بوسيبريفير. تحققت SVR في 98% )41/40( من المرضى الذين لم يخضعوا لعالج سابقا بدون ريبافيرين )المريض المتبقي فق د من متابعة العالج( وذلك مع 12 أسبوعا من المعالجة. وسيتم تقديم بيانات واسعة من الحياة الواقعية من برامج الوصول المبكر األوربية في عام عالج اإلصابة بالنمط الوراثي 2 من فيروس HCV إن الخيار العالجي األفضل في الدرجة األولى للمرضى المصابين بالنمط الوراثي 2 هو ترافق السوفوسبوفير والريبافيرين الخالي من انترفيرون.IFN-free قد تكون خيارات أخرى مفيدة في عدد صغير من المرضى الذين فشلوا تجاه هذا النظام العالجي في حال لم تكن هذه الخيارات متوفرة فإنه يمكن اعتبار ترافق انترفيرون PegIFN-α و ريبافيرين مقبوال وذلك تبعا لما ن ش ر سابقا في ارشادات الممارسة السريرية من.EASL [5] الخيار العالجي 1 للنمط الوراثي 2 يجب أن تتم معالجة المرضى المصابين بالنمط الوراثي 2 من فيروس HCV بوساطة ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( و سوفوسبوفير يومي )400 ملغ( لمدة 12 أسبوعا )A1( ينبغي أن تمدد المعالجة إلى 16 أو 20 أسبوعا لمرضى المصابين بالتشمع الكبدي خاصة إذا كانوا ممن خضعوا لعالج سابقا )B1( تعليقات: ن ش ر ت نتائج من الطور الثالث ألربعة تجارب. في تجربة FISSON تمت معالجة المرضى الذين لم يخضعوا لعالج سابقا لمدة 12 أسبوعا ]25[ فكان معدل SVR 69) 73/95%(. كان معدل االستجابة أفضل في المرضى غير المصابين بالتشمع الكبدي )97% مقابل 83% في المرضى بدون ومع تشمع كبدي على التتالي(. تضمنت تجربة مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

16 دليل إرشادي Guidelines IFN من مرضى اعت ب روا غير مؤهلين أو غير متحملين لنترفيرون POSITRON والذين تمت معالجتهم بوساطة السوفوسبوفير وريبافيرين لمدة 12 أسبوعا ]46[. تحققت SVR في 93% )109/101( من الحاالت. بمقارنة مدة 12 و مدة 16 أسبوعا من العالج في تجربة [46 ]FUSION فقد تحققت SVR في 82% )39/32( و 89% )35/31( من الحاالت على التتالي 60% )10/6( و 78% )9/7( في المرضى المصابين بالتشمع الكبدي على التتالي. يشره هذا إلى إمكانية استفادة المرضى المصابين بالتشمع الكبدي من معالجة أطول من 12 أسبوعا. في تجربة 47] ]VALENCE كانت معدالت SVR بعد 12 أسبوعا من العالج 97% )30/29( في األفراد الذين لم يخضعوا لعالج سابقا وغير المصابين بالتشمع الكبدي 100% )2/2( في المرضى الذين لم يخضعوا لعالج سابقا والمصابون بالتشمع الكبدي 91% )33/30( في المرضى الذين سبق وخضعوا لعالج وغير المصابين بالتشمع الكبدي و 88% )8/7( في المرضى الذين سبق وخضعوا لعالج والمصابين بالتشمع الكبدي. في دراسة أخرى تحققت SVR في 1 من 2 مرضى منتكسين بعد المعالجة بالسوفوسبوفير وريبافيرين والذين تمت معالجتهما لمدة 24 أسبوعا بوساطة سوفوسبوفير وريبافيرين. كان الترافق ما بين السوفوسبوفير وريبافيرين جيد التحمل في جميع هذه الدراسات. لم تالحظ اختراقات فيروسية في المرضى الخاضعين للعالج بانتظام ولم ترتبط االنتكاسات مع االختيار لمتغيرات مقاومة.HCV الخيار العالجي 2 للنمط الوراثي 2 يمكن معالجة المرضى الذين خضعوا لعالج سابقا والمصابين أو غير المصابين بالتشمع الكبدي بوساطة انترفيرون PegIFN-α أسبوعي ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( وسوفوسبوفير يمي )400 ملغ( لمدة 12 أسبوعا )B1( تعليقات: في الطور IIb من دراسة 49] ]LONESTAR-2 كان معدل 96% SVR في دراسة مركزية مفردة على 23 مريضا مصابون بالنمط الوراثي 2 وخضعوا لعالج سابقا منهم 14 مصابون بالتشمع الكبدي حيث حصلوا على انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين وسوفوسبوفير. في دراسة أخرى تمت معالجة 4/4 من المرضى المنتكسين بعد العالج بالسوفوسبوفير وريبافيرين بوساطة ترافق ثالثي من PegIFN-α ريبافيرين وسوفوسبوفير لمدة 12 أسبوعا وتم تحقيق [48].SVR الخيار العالجي 3 للنمط الوراثي 2 يمكن معالجة المرضى الذين خضعوا لعالج سابقا والمصابين أو غير المصابين بالتشمع الكبدي بوساطة ترافق خالي من االنترفيرون IFN-free من سوفوسبوفير يومي )400 ملغ( وداكالتاسفير يومي )60 ملغ( بمدة 12 أسبوعا )B1( تعليقات: إن داكالتاسفير فعال تجاه النمط الوراثي 2 ضمن الزجاج في تجربة الطور الثاني حقق 92% )26/24( من المرضى المصابين بالنمط الثالن SVR12 بعد 24 أسبوعا من العالج بوساطة سوفوسبوفير وداكالتاسفير. باالعتماد على بيانات أخرى أنماط وراثية أصعب في العالج من المحتمل أن تكون 12 أسبوعا كافية ألن يؤخذ هذا النظام من قبل المرضى الذين فشلوا في الخيارات األخرى. الوراثي 3 فإن ترافق انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين وسوفسبوفير يبدو ذي قيمة. يبدو الترافق الخالي من انترفيرون والذي يتألف من سوفسبوفير وداكالتاسفير مع أو بدون ريبافيرين خيارا جاذبا للمرضى المصابين بفيروس HCV من النمط الوراثي 3. يتعبر ليديباسفير أقل تأثيرا من داكالتسفير تجاه النمط الوراثي 3 داخل الزجاج في التجارب السريرية مع الليديباسفير فإن األدوار الخاصة بليديباسفير وريبافيرين بالترافق مع سوفوسبوفير لم يتم حسمها في غياب العينات الشواهد الذين يتعالجون بسوفوسبوفير وريبافيرين لوحدهما. وهكذا على الرغم من استخدام هذا الترافق ودراسات مستقبلية ما تزال في االنتظار ضمن مجتمعات أكبر بما في ذلك عينات شواهد مناسبة فإنه ال يوصى باستخدام ترافق السوفسبوفير وليديباسفير في المرضى المصابين بفيروس HCV من النمط الوراثي 3. في حال لن تتوفر أي من هذه الخيارات يمكن اعتبار الترافق ما بين PegIFN-α وريبافرين مقبوال تبعا إرشادات الممارسة السريرية من قبل 5].]EASL الخيار العالجي 1 للنمط الوراثي 3 يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 3 بوساطة ترافق من انترفيرون PegIFN-α ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( وسوفوسبوفير يومي )400 ملغ( لمدة 12 أسبوعا )B1( هذا الترافق هو خيار قي م في المرضى الذين فشلوا في تحقيق SVR بعد العالج المعتمد على السوفوسبوفير والريبافيرين )B1( تعليقات: ق ي م هذا الترافق في 10 مرضى مصابين بالنمط الوراثي 3 ممن لم يسبق أن خضعوا لعالج وغير مصابين بالتشمع الكبدي. حقق تسعة منهم SVR بينما الواحد المتبقي فقد خسر إكمال العالج ]50[. باإلضافة البيانات الخاصة بهذا الترافق في المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 3 تكون متاحة من الطور IIb من تجربة LONESTAR-2 في األفراد الذين لم يسبق أن خضعوا لعالج ]49[ وحققوا SVR في 83% )24/20( من الحاالت بمن فيهم 12/10 مريضا مصابا بالتشمع الكبدي. على الرغم من هذا يشير التأثير العام على مختلف األنماط الوراثية للسوفوسبوفير وأيضا المعدالت العالية من SVR مع أنماط وراثية أخرى )89% )291/259( بشكل شامل لألنماط الوراثية 1 و 4 إلى 6( إلى أن ه يمكن استخدام هذا الترافق بشكل آمن في المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 3. في دراسة أخرى تحققت SVR في 91% )22/20( من الحاالت وذلك في المرضى المصابين بالنمط الوراثي 3 والذين انتكسوا بعد العالج بالسوفوسبوفير وريبافيرين وتمت إعادة معالجتهم بترافق ثالثي من PegIFN-α ريبافيرين و سوفسبوفير بلمدة 12 أسبوعا. الخيار العالجي 2 للنمط الوراثي 3 يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 3 بوساطة ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( وسوفوسبوفير يومي )400 ملغ( لمدة 24 أسبوعا )A1( يعتبر هذا العالج أقل من األفضل للمرضى الذين سبق وأن خضعوا لعالج و المرضى الذيت فشلوا في تحقيق SVR بعد المعالجة بالسوفوسبوفير باإلضافة لريبافيرين والذين ينبغي أن ي عطوا خيارات عالجيا بديال )B1( معالجة اإلصابة بفيروس HCV من النمط الوراثي 3 تتوفر ثالث خيارات عالجية للمرضى المصابين بفيروس HCV من النمط الوراثي 3. يعتبر ترافق السوفوسبوفير والريبافيرين تحت المستوى األمثل بشكل خاص في المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي والذين فشلوا سابقا تجاه االنترفيرون والريبافيرين. وباالعتماد على بيانات ألنماط وراثية أخرى ونتائج مجموعة صغيرة من المرضى المصابين بالنمط 214 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

17 مجلة علم الكبد Guidelines تعليقات: ن ش ر ت نتاج الطور III من أربعة تجارب كان معدل (102/183) SVR 65% في تجربة FISSION على المرضى الذين لم يسبق أن خضعوا لعالج والذين تمت معالجتهم لمدة 12 أسبوعا. كان معدل االستجابة أفضل في المرضى غير المصابين بالتشمع الكبدي )61% و 34% في المرضى بدون ومع التشمع الكبدي على التتالي(. ضمت تجربة POSITRON مرضى غير مؤهلين أو غير متحملين للعالج المعتمد على االنترفيرون IFN-based والذين تمت معالجتهم لمدة 12 أسبوعا بوساطة السوفوسبوفير والريبافيرين ] 46 [ تحققت SVR في 61% )98/60( من الحاالت. بالمقارنة مع 12 و 16 أسبوعا من المعالجة في تجربة [46] FUSION فإن SVR تحققت في 30% )24/19( و 62% )63/39( من الحاالت على التتالي 19% )26/5( و 61% )64/19( في المرضى المصابين بالتشمع الكبدي على التتالي. في تجربة 51] ]VALENCE كانت معدالت SVR بعد 24 من المعالجة 94% )92/86( في من لم يسبق أن خضعوا لعالج وغير مصابين بالتشمع الكبدي 92% )13/12( في المرضى الذين لم يسبق أن خضعوا لعالج ومصابون بالتشمع الكبدي و 60% )45/27( في المرضى الذين سبق و خضعوا لعالج المصابون للتشمع الكبدي. تشير هذه النتائج إلى أن 24 أسبوعا هي مدة مناسبة لهذا النظام في المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 3 وأن هذا النظام هو عالج أقل من األفضل في المرضى الذين سبق وخضعوا للعالج ومصابون بالتشمع الكبدي. في دراسة أخرى حقق المرضى المصابون بالنمط الوراثي 3 ممن انتكسوا بعد المعالجة بسوفوسبوفير و ريبافيرين وتمت معالجتهم لمدة 24 أسوبعا بوساطة سوفوسبوفير وريبافيرين SVR فقط في 63% )38/24( نت الحاالت مشيرة إلى أن هذا النظام أقل من األفضل لهؤالء المرضى ]48[. الترافق ما بين السوفوسبوفير و ريبافيرين كان جيد التحمل وقليل من المرضى أوقفوا العالج. لم يتم مالحظة أية اختراقات فيروسية في المرضى المرضى الخاضعين للعالج بانتظام ولم ترتبط االنتكاسات مع االختيار لمتغيرات مقاومة.HCV الخيار العالجي 3 للنمط الوراثي 3 عالج اإلصابة بالنمط الوراثي 4 من فيروس HCV تتوفر ستة خيارات عالجية في 2015 للمرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 4 بما في ذلك نظامان يحتويان على انترفيرون IFN-containing و أربعة أنظمة خالية من انترفيرون.IFN-free في حال لم يتوفر أي من هذه الخيارات فإن ترافق Peg-IFN-a وريبافيرين يعتبر مقبوال انظر إلى ارشادات الممارسة السريرية من EASL السابقة.]5[ الخيارات التي تحتوي انترفيرون IFN-containing الخيار 1 لمعالجة النمط الوراثي 4 الذي يحوي انترفيرون يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 4 بوساطة ترافق من PegIFN-α أسبوعي ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( وسوفوسبوفير يومي )400 ملغ( لمدة 12 أسبوعا )B1( تعليقات: تم تقييم هذا الترافق في الطور الثالث من تجربة NEUTRINO في المرضى الذين لم يخضعوا لعالج سابقا ]25[. كان معدل SVR في المرضى المصابين بالنمط 4 )28/27(. 96% المريض الذي فشل في هذا النظام لم يتم تحديد مقاومة تغيرات HCV لسوفوسبوفير. ال توجد بيانات متوفرة لهذا النظام في المرضى الذين خضعوا لعالج سابقا أو الذين لديهم عدوى HIV مرافقة. من غير المعروف فيما إذا كان هناك حاجة للمعالجة لفترة أطول في المجتمع صعب العالج. الخيار 2 لمعالجة النمط الوراثي 4 الذي يحوي انترفيرون يمكن عالج المرضى المصابين بفيروس HCV من النمك الوراثي 3 والمصابين بالتشمع الكبدي بوساطة ترافق خالي من انترفيرون IFN-free من سوفوسبوفير يومي )400 ملغ( وداكالتاسفير يومي )60 ملغ( لمدة 12 أسبوعا )A1( يجب أن يحصل المرضى الذين لم يخضعوا لعالج في السابق والمرضى الذين خضعوا لعالج سابقا والمصابون بفيروس HCV من النمط الوراثي 3 والذين يعانون من التشمع الكبدي على هذا الترافق مع ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( لمدة 24 أسبوعا بانتظار المزيد من البيانات المقارنة ما بين 12 أسبوعا مع ريبافيرين و 24 أسبوعا مع أو بدون ريفابيرين في هذا المجتمع )B1( تعليقات: في الطور IIb من تجربة هذا الترافق لمدة 24 أسبوعا ]14[ كان معدل SVR (16/18) 98% في المرضى الذين لم يخضعوا لعالج في السابق والمصابون بالنمط الوراثي 3 من HCV وال يعانون من التشمع الكبدي. في الطور الثالث من تجربة ALLY- 3 تمت معالجة المرضى لمدة 12 أسبوعا بوساطة ترافق السوفوسبوفير و داكالتاسفير بدون ريبافيرين. كانت معدالت 97% (73/75) SVR12 و 58% )19/11( في المرضى الذين لم يخضعوا لعالج سابقا وال يعانون من التشمع الكبدي والذين يعانون من التشمع الكبدي على التتالي وكانوا 94% )34/32( و 69% )13/9( في المرضى الذين سبق وخضعوا لعالج والذين ال يعانون من التشمع الكبدي أو الذين يعانون منه على التتالي ]52[. كان هذا النظام جيد التحمل مع حوادث حادة نادرة ال شيء من الذي أدى إلى وقف العالج. أثر االستبدال الموجود مسبقا في تسلسل بروتين NS5A معروف بأنه يمنح المقاومة تجاه داكالتسفير في القيمة االبتدائية على استجابة غير معروفة في هذا النمط الوراثي. يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 4 بوساطة ترافق من PegIFN-α أسبوعي ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( وسيميبريفير يومي )150 ملغ( )B1( ينبغي أن يوصف سيميبريفير ل 12 أسبوعا في ترافق مع PegIFN-α وريبافيرين. عندها ينبغي وصف PegIFN-α وريبافيرين لوحدهما لمدة 12 أسبوعا إضافية )مدة المعالجة الكلية 24 أسبوعا ( في المرضى الذين لم يخضعوا لعالج في السابق و الذين انتكسوا قبال بمن فيهم المرضى المصابين بالتشمع الكبدي 36 أسبوعا إضافية )مدة المعالجة الكلية 48 أسبوعا ( في ذوي االستجابة الجزئية السابقة أو غير المستجيبين بمن فيهم الذين يعانون من التشمع الكبدي )B1( ينبغي مراقبة مستويات HCV RNA خالل المعالجة. ينبغي إيقاف المعالجة إذا كان مستوى 25 RNA HCV واحدة دولية/مل عند األسبوع 4 األسبوع 12 أو األسبوع )A2( 24 تعليقات: إن سيميبريفير فعال تجاه النمط الوراثي 4 في الزجاج. تشير بيانات الطور الثالث في 107 مرضى مصابين بالنمط الوراثي 4 إلى أن ترافق PegIFN-α ريبافيرين وسيميبريفير فعال في المرضى غير الخاضعين لعالج سابقا و المنتكسين مسبقا لعالج معتمد على انترفيرون IFN-based لكنه أقل من األفضل في المستجيبين بشكل جزئي سابقا وغير المستجيبين ]53[. في الواقع تحققت SVR12 في 83% )35/29( من المرضى غير الخاضعين لعالج سابقا 86% )22/19( من المنتكسين سابقا 60% )10/6( من المستجيبين جزئيا سابقا و 40% )40/16( من غير المستجيبين سابقا. لم يمتلك أي من المرضى على تبدل Q80K قابل لكتشاف في تسلسل بروتياز NS3 عند القيمة القاعدية. مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

18 دليل إرشادي Guidelines الخيارات الخالية من انترفيرون الخيار 1 لمعالجة النمط الوراثي 4 الخالي من انترفيرون يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 4 بوساطة جرعة ثابتة من ترافق خالي من انترفيرون والذي يتألف من سوفوسبوفير )400 ملغ) وليديباسفير )90 ملغ( في قرص مفرد يوصف مرة في اليوم )A1( ينبغي معالجة المرضى المصابين بالتشمع الكبدي من ضمنهم الذين لم يخضعوا على عالج في السابق والذين خضعوا لعالج سابقا بوساطة هذه الجرعة الثابتة من الترافق لمدة 12 أسبوعا بدون ريبافيرين )A1( باالعتماد على بيانات المرضى المصابين بالنمط الوراثي 1 من HCV فإن ه ينبغي معالجة المرضى المصابين بالتشمع الكبدي المعاوض بمن فيهم الذين لم يخضعوا لعالج سابقا والذين خضعوا لعالج سابقا بوساطة هذه الجرعة من الترافق لمدة 12 أسبوعا مع ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( )B1( ينبغي أن يحصل المرضى المصابون بالتشمع الكبدي المعاوض ولديهم مضادات استطباب تجاه استخدام الريبافيرين أو ضعاف التحمل للريبافيرين في المعالجة على الجرعة الثابتة من ترافق السوفوسبوفير والليديباسفير لمدة 24 أسبوعا بدون ريبافيرين. باالعتماد على بيانات المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي األول يمكن إطالة فترى العالج بوساطة الجرعة الثابتة من ترافق السوفوسبوفيرو الليديباسفير مع الريبافيرين إلى 24 أسبوعا في المرضى الخاضعين لعالج سابقا والذين يعانون من تشمع كبدي معاوض وسالبوا التنبؤ لستجابة كما في تعداد تعليقات: تعنمد هذه التوصية على نتائج تجربة PEARL-I في المرضى غير الخاضعين لعالج سابق والذين خضعوا لعالج سابقا المصابين بالنمط الوراثي 4 وتمت معالجتهم لمدة 12 أسبوعا بوساطة باريتابريفير المدعم بريتونافير و أومبيتاسفير )بدون داسابوفير( مع ريبافيرين وتحققت SVR في 100% )42/42( و 100% )49/49( من الحاالت على التتالي ]55[. بشكل هام تضمنن هذه الدراسة فقط المرضى الذين ال يعانون من التشمع الكبدي. ستتضمن دراسة جارية المرضى المصابين بالنمط الوراثي 4 مع التشمع الكبدي لنفس المدة من المعالجة التي يحتاجها هذا النظام العالجي. الخيار 3 لمعالجة النمط الوراثي 4 الخالي من انترفيرون يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 4 بوساطة ترافق خال من انترفيرون IFN-free من سوفوسبوفير يومي )400 ملغ( وسيميبريفير يومي )150 ملغ( لمدة 12 أسبوعا )B2( يوصى بإضافة ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( للمرضى مصابين بالتشمع الكبدي وذلك باالعتماد على بيانات لترافقات أخرى )B2( يجب أخذ تمديد الفترة العالجية ل 24 أسبوعا باالعتبار في المرضى المصابين بالتشمع الكبدي ولديهم مضادات استطبابية تجاه استخدام الريبافيرين )B2( تعليقات: ال توجد بيانات لهذا الترافق في المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 4. وبالرغم من ذلك ونظرا للفعالية ضد الفيروسية لكل من السوفسبوفير وسيميبريفير تجاه هذا النمط الوراثي فإنه من المرجح أن يمكن استقراء نتائج تجربة COSMOS في المرضى المصابين بالنمط الوراثي ]11[. 1 الصفيحات > /75x103 ميكرولتر )B1( تعليقات: قيمت تجربة SYNERGY فعالية وأمان الترافق ما بين سوفوسبوفير وليديباسفير بدون ريبافيرين في المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 4. بعد 12 أسبوعا من العالج حقق 95% )21/20( SVR )المريض المتبقي انسحب بالرضى عند األسبوع الرابع( ]54[. ليس واضحا فيما إذا كان باإلمكان تقصير مدة العالج إلى 8 أسابيع ( كما هو الحال في بعض المرضى المصابين بالنمط الوراثي 1 باالعتماد على نتائج دراسة )ION-3 بسبب النقص ي بيانات النمط الوراثي 4. الخيار 2 لمعالجة النمط الوراثي 4 الخالي من انترفيرون يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 4 والذين يعانون من التشمع الكبدي بوساطة نظام خال من انترفيرون IFN-free يشتمل على الجرعة الثابتة من ترافق األومبيتاسفير )12.5 ملغ( باريتابريفير )75 ملغ( و ريتونافير )50 ملغ( في قرص واحد مفرد )قرصان مرة يوميا مع الطعام( لمدة 12 أسبوعا مع ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( بدون داسابوفير )A1( ينبغي معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 4 والذين يعانون من التشمع الكبدي بوساطة الجرعة الثابتة من تراق األومبيتاسفير )12.5 ملغ( باريتابريفير )75 ملغ( وريتونافير )50 ملغ( في قرص مفرد واحد )قرصان مرة يوميا مع الطعام( لمدة 24 أسبوعا مع ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( بدون داسابوفير بانظار المزيد من البيانات )B1( الخيار 4 لمعالجة النمط الوراثي 4 الخالي من انترفيرون يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 4 بوساطة ترافق خال من انترفيرون يتألف من سوفوسبوفير يومي )400 ملغ( وداكالتاسفير يومي) 60 ملغ( لمدة 12 أسبوعا )B2(. يوصى بإضافة ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( للمرضى مصابين بالتشمع الكبدي وذلك باالعتماد على بيانات لترافقات أخرى )B2( يجب أخذ تمديد الفترة العالجية ل 24 أسبوعا باالعتبار في المرضى المصابين بالتشمع الكبدي ولديهم مضادات استطبابية تجاه استخدام الريبافيرين )B2( تعليقات: ال توجد بيانات لهذا الترافق في المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 4. وبالرغم من ذلك ونظرا للفعالية ضد الفيروسية لكل من السوفسبوفير وداكالتاسفير تجاه هذا النمط الوراثي ضمن الزجاج )داخل الزجاج( فإنه من المرجح أن يمكن استقراء النتائج من المرضى المصابين بالنمط الوراثي 1. عالج اإلصابة بالنمطين الوراثيين 5 و 6 من فيروس HCV إن الخيارات العالجية الثالث للمرضى المصابين بفيروس HCV من النمطين 5 و 6 هي: الترافق الثالثي ما بين Peg-IFN-a ريبافيرين وسوفسبوفير الترافق الخالي من انترفيرون IFN-free ما بين سوفسبوفير و ليديباسفير والترافق الخالي من انترفيرون IFN-free ما بين سوفسبوفير وداكالتاسفير. في حال لم يتوفر أي من هذه الخيارات فإن ترافق PegIFN-α وريبافيرين يعتبر مقبوال ]5[. 216 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

19 مجلة علم الكبد الخيار العالجي 1 للنمط الوراثي 5 أو 6 يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV من النمط الوراثي 5 أو 6 بوساطة ترافق يتألف من PegIFN-α أسبوعي ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي وسوفوسبوفير يومي )400 ملغ( لمدة 12 أسبوعا )B1( تعليقات: إن ليديباسفير فعال تجاه كل من النمطين الوراثيين 5 و 6 ضمن الزجاج. ال تتوفر بيانات لهذا الترافق تجاه النمط الوراثي 5. و ص ف ترافق السوفوسبوفير وليديباسفير لمدة 12 أسبوعا بدون ريبافيرين في المرضى الذين لم يسبق أن خضعوا لعالج والذين سبق وخضعوا لعالج المصابون بالنمط الوراثي 6 والذي قاد لمعدل (24/25) SVR 96%.[56] الخيار العالجي 3 للنمط الوراثي 5 أو 6 Guidelines تعليقات: تم تقييم هذا الترافق في الطور الثالث من تجربة NEUTRINO في المرضى الذين لم يخضعوا سابقا لعالج ]25[. حقق كل من المريض الوحيد بالنمط الوراثي 5 وجميع المرضى المريضين بالنمط الوراثي 6 استجابة فيروسية مستدامة.SVR لم يتم تقديم بيانات حول هذا النظام في المرضى الذين لم يخضعوا سابقا لعالج. من غير المعروف فيما إذا كان هناك حاجة للمعالجة لفترة أطول في المجتمع صعب العالج. الخيار العالجي 2 للنمط الوراثي 5 أو 6 يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV من النمط الوراثي 5 أو 6 بوساطة ترافق خال من انترفيرون IFN-free يحتوي على سوفوسبوفير يومي )400 ملغ( وداكالتاسفير يومي )60 ملغ( لمدة 12 أسبوعا )B1( يوصى بإضافة ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( للمرضى مصابين بالتشمع الكبدي وذلك باالعتماد على بيانات لترافقات أخرى )B1(. يجب أخذ تمديد الفترة العالجية ل 24 أسبوعا باالعتبار في المرضى المصابين بالتشمع الكبدي ولديهم مضادات استطبابية تجاه استخدام الريبافيرين )B1( يمكن معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV من النمط الوراثي 5 أو 6 بوساطة ترافق خال من انترفيرون IFN-free من جرعة ثابتة من سوفوسبوفير )400 ملغ( وليديباسفير )90 ملغ( في قرص واحد يوصف لمرة واحدة يوميا )A1( ينبغي معالجة المرضى غير المصابين بالتشمع الكبدي الذين لم يخضعوا لعالج سابقا والذين خضعوا لعالج سابقا بوساطة هذه الجرعة الثابتة من الترافق لمدة 12 أسبوعا بدون ريفابيرين )B1( باالعتماد على بيانات المرضى المصابين بفيروس HCV النمط 1 ينبغي معالجة المرضى المصابين بالتشمع الكبدي المعاوض بمن فيهم المرضى الذين لم يخضعوا سابقا لعالج والذين خضعوا سابقا لعالج بوساطة هذه الجرعة الثابتة من الترافق لمدة 12 أسبوعا مع ريبافيرين يومي باالعتماد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم > 75 كغ أو 75 كغ على التتالي( )B1( يجب أن يحصل المرضى المصابون بالتشمع الكبدي المعاوض ولديهم مضادات استطباب تجاه استخدام الريبافيرين أو لديهم تحمل ضعيف للريبافيرين على الجرعة الثابتة من ترافق السوفوسبوفير وليديباسفير لمدة 24 أسبوعا بدون ريفابيرين )B1( باالعتماد على بيانات المرضى المصابين بفيروس HCV النمط 1 يمكن أن تمدد فترة المعالجة بوساطة الجرعة الثابتة من ترافق السوفوسبوفير وليديباسفير مع ريبافيرين إلى 24 أسبوعا في المرضى الذين سبق وخضعوا لعالج ويعانون من تشمع كبدي معاوض ومنتبئين سلبيين لستجابة كما في تعداد الصفيحات > 75 x 103 /ميكرولتر )B1( تعليقات: إن داكالتاسفير فعال تجاه كل من النمطين الوراثيين 5 و 6 ضمن الزجاج. ال تتوفر بيانات حول هذا الترافق تجاه هذين النمطين الوراثيين النادرين. المراقبة العالجية تتضمن المراقبة العالجية مراقبة التأثير واألمان العالجي والتأثيرات الجانبية. مراقبة أمان المعالجة تعتمد مراقبة األمان العالجي على القياس المتكرر لمستويات.HCV RNA ينبغي استخدام فحص حساس ودقيق مع مجموعة ديناميكية كبيرة من التقدير الكمي. ينبغي استخدام ذات الفحص بشكل مثالي من نفس المختبر لقياس HCV RNA في كل مريض عند نقاط زمنية مختلفة وذلك لضمان االتساق في النتائج ]59-57[. وتبعا لمراقبة األمان العالجي ينبغي أن تنفذ قياسات مستوى HCV RNA عند نقاط زمنية محددة. ينبغي أن تتم القياسات من أجل فحص المرضى الملتزمين بالعالج. من أجل بعض األنظمة يمكن أن ت حس م النتائج التي ح ص ل عليها في حال كان ينبغي التخلي عن المعالجة ( قاعدة ال جدوى( أو أن ت خت صر ( المعالجة التي حققت استجابة(. في جميع الحاالت تشير مراقبة مستوى HCV RNA فيما إذا كان المعالجة ناجحة ( فحص SVR عند نهاية وبعد نهائية العالج(. ي عر ف القليل عن تأثير الحساسية التحليلية و الحدود الدنيا للكشف أو التعداد الكمي لفحوص HCV RNA المختلفة لتقييم جدوى المعالجة وتحديد مدتها. مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

20 دليل إرشادي Guidelines مراقبة أمان المعالجة ينبغي استخدام فحص الوقت الحقيقي المعتمد على التفاعل التسلسلي للبوليميراز real-time PCR-based بحد أدنى من الكشف 15 واحدة دولية/مل من أجل مراقبة مستويات HCV RNA خالل وبعد العالج )A1( ينبغي قياس HCV RNA عند القيمة القاعدية وعند األسبوع 4 و 12 )نهاية المعالجة( وبعد 12 أو 24 أسبوعا بعد انتهاء المعالجة في المرضى الذين تعالجوا بوساطة ترافق ثالثي من PegIFN-α ريبافيرين وسوفوسبوفير لمدة 12 أسبوعا )A2( ينبغي قياس HCV RNA عند القيمة القاعدية األسبوع 4 األسبوع 12 األسبوع 24 )نهاية المعالجة في المرضى الذين لم يسبق أن خضعوا لعالج( األسبوع 48 )نهاية المعالجة في المرضى ذوي االستجابة الجزيئية السابقة أو غير المستجيبين سابقا ( وبعد 12 أو 24 أسبوعا بعد انتهاء العالج في المرضى الذين تعالجوا بوساطة ترافق ثالثي من PegIFN-α ريبافيرين و سيميبريفير )12 أسبوعا باإلضافة ل 12 أو 36 أسبوعا من PegIFN-α وريبافيرين لوحدهما( )A2( ينبغي قياس HCV RNA عند القيمة القاعدية األسبوع 2 )تقييم االلتزام( األسبوع 4 األسبوع 12 أو 24 )نهاية المعالجة في المرضى الذين تعالجوا لمدة 12 أو 24 أسبوعا على التتالي( و 12 أو 24 أسبوعا بعد انتهاء العالج في المرضى الذين تعالجوا بوساطة نظام خال من انترفيرون (A2) IFN-free األنظمة المحتوية على PegIFN-α قد تظهر أعراض مشابهة للرشح بعد إعطاء ح ق ن.PegIFN-α من السهل السيطرة على هذه األعراض بوساطة الباراسيتامول والتي تميل ألن تصبح أخف بعد 4 إلى 6 أسابيع من العالج. في كل زيارة ينبغي أن يتم فحص المريض من أجل التأثيرات الجانبية السريرية التعب الحاد االكتئاب التهيج اضطرابات النوم ردود فعل جلدية وبحة الصوت. ينبغي قياس مستويات التيروكسين والهرمون المحفز للغدة الدرقية )TSH( كل 12 أسبوعا خالل العالج ]60[. تتضمن التأثيرات الجانبية الدموية لل PegIFN-α والريبافيرين كال من قلة العدالت )نقص العدالت( فقر الدم قلة الصفيحات )نقص الصفيحات( وقلة اللمفاويات )نقص اللمفاويات(. ينبغي فحص هذه المعايير في األسبوع 2 1 و 4 من العالج و فترات من األسبوع 4 و 8 بعد ذلك. األنظمة التي تحتوي ريبافيرين Ribavirin-containing قد يحدث فقر دم متوسط في األنظمة الخالية من انترفيرون المحتوية على ريبافيرين في الواقع كان تناقص الهيموغلوبين )خضاب الدم( أعظم و أكثر شيوعا عندما تم ربط المضادات الفيروسية مباشرة التأثير DAAs مع الريبافيرين مقارنة باألنظمة بدون ريبافيرين. ظهرت تأثيرات كبيرة مشوهة و/أو قاتلة للجنين في كل أنواع الحيوانات التي تعرض ت للريبافيرين. يجب أن تقوم النساء اللواتي من المحتمل أن يقمن باإلنجاب و/أو شركائهن الذكور باستخدام وسائل فعالة لمنع الحمل خالل فترة المعالجة ولمدة 6 أشهر بعد انتهاء العالج. قواعد اإليقاف )الجدوى( تم تعريف قواعد الجدوى فقط في حالة الترافق الثالثي من PegIFN-α ريبافيرين و سيميبريفير. يجب أن تقوم النساء اللواتي من المحتمل أن يقمن باإلنجاب و/أو شركائهم الذكور باستخدام وسائل فعالة لمنع الحمل خالل فترة المعالجة ولمدة 6 أشهر بعد انتهاء العالج. ينبغي إيقاف المعالجة في حال كان مستوى 25 RNA HCV واحدة دولية/مل في األسبوع 4 األسبوع 12 أو األسبوع 24 من المعالجة في حال استخدام الترافق الثالثي من PegIFN-α ريبافيرين وسيميبريفير )A2( يجب األخذ باالعتبار التبديل الفوري إلى نظام يحتوي على مضاد فيروسي مباشر التأثير يحتوي على انترفيرون أو نظام خال من انترفيرون IFN-free بدون مثبط بروتياز )B1( لم يتم تعريف قواهد ال جدوى تجاه أنظمة عالجية أخرى )A1( األنظمة التي تحتوي على مضادات فيروسية مباشرة التأثير DAA-containing إن أنظمة مضادات فيروسية مباشرة التأثير DAA جيدة التحمل بشكل عام. إن كال من ترددات درجة عالية أو أحداث جدية حادة تؤدي إليقاف العالج منخفضة. بالرغم من ذلك فإن بيانات المرضى المصابين بالتشمع الكبدي المعاوض او في المستقبلين للزراعة الكبدية نادرة. ينبغي مراقبة الفعالية والسمية لألدوية المتزامنة المعطاة من أجل األمراض المصاحبة وتداخالت دواء-دواء المحتمة خالل المعالجة. سيميبريفير. قد يعاني المرضى الذين يحصلون على سيميبريفير طفحا و حساسية ضوئية بسيطين أو متوسطين إن إجراءات الوقاية من الشمس والحد من السطوع الشمسي ضروريين. قد يحدث فرض لبيليروبين الدم لكن الزيادة في تراكيز البيليروبين تكون أقل في المرضى الذين ال يحصلون على ريبافيرين. أظهر مرضى من أصل آسيوي تعرض أعلى للسيميبريفير. في التجارب السريرية ارتبطت تعرضات أعلى من السيميبريفير بارتفاع تررد المنعكسات الحادة بما ي ذلك الطفح والحساسية للضوء. 218 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

21 مجلة علم الكبد Guidelines في تجربة [11] COSMOS كانت االنعكاسات الحادة األكثر شيوعا )>10%( التي ر ص د ت خالل 12 أسبوعا من المعالجة بالسيميبريفير في ترافق مع السوفوسبوفير بدون ريبافيرين الوهن )25%( الصداع )21%( الغثيان )21%( األرق )14%( والحكة )11%(. رصد الكفح والحساسية الضوئية في 11% و 7% من العينات على التتالي. ور صد لكل من الدوار )16%( واإلسهال )16%( كشائعين أيضا. لم ي در س أمان وفعالية السيميبريفير في المرضى المصابين بفيروس HCV والين يعانون من ضعف كلوي حاد أو مرحلة نهائية لمرض كلوي ( معدل التخلص من الكرياتين تحت 30 مل/دقيقة( أو مرحلة نهائية لمرض كلوي بمن فيهم المرضى الذين يقومون بالغسيل الكلوي. داكالتاسفير. يقترح ملف األمان الكلي للداكالتاسفير سواء في الترافق مع سوفوسبوفير مع أو بدون ريبافيرين أو في ترافق مع PegIFN-α وريبافيرين بأن االنعكاسات الحادة األكثر شيوعا لهذا الدواء هو الوهن الصداع والغثيان. سوفوسبوفير وليديباسفير. إن النسبة من المرضى الذين أوقفوا العالج بشكل نهائي تبعا لحوادث حادة خالل العالج كانوا 0% <1% و 1% للمرضى الذين حصلوا على سوفوسبوفير وليديباسفير ل 12 8 و 24 أسبوعا على التتالي و <1% 0% و 2% للمرضى الذين حصلوا على عالج م ترافق سوفوسبوفير وليديباسفير باإلضافة للريبافيرين لمدة 12 8 و 24 أسبوعا على التتالي. في دراسات سريرية كان الوهن والصداع أكثر شيوعاص في المرضى المعالجين بوساطة سوفوسبوفير وليديباسفير مقارنة بالداء الوهمي. كان االنعكاس الدوائي الحاد متسقا مع ملف األمان المعروف للريبافيرين وذلك عندما و صف السوفوسبوفيرو ليديباسفير مع الريبافيرين, ينبغي أن يتم التحقق من الوظيفة الكلوية بشكل دائم في المرضى الحاصلين على سوفوسبوفير. باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير و داسابوفير. إن الحوادث الحادة األكثر شيوعا التي تمت مواجهتها في التجارب السريرية لهذا الترافق كانت الحكة والتعب والغثيان والوهن واألرق وذلك باالعتماد على تحليل أمان متكامل. التأثيرات الجانبية األكثر ترددا في الحدوث كان متعلقة بالريبافيرين لكن الحكة كانت متعلقة بالنظام الثالثي من المضادات الفيروسية مباشرة التأثير.DAAs 3 حدثت األحداث السيئة الحادة في > 2.5% من الحاالت. حدث إيقاف العالج تبعا لألحداث السيئة الحادة في 1-2% في كل دراسة. كانت انخفاضات الهيموغلوبين متسقة مع انحالل الدم الناجم عن الريبافيرين وتم التخلص بشكل كبير في األسبوع 4 بعد المعالجة. قد تتطلب انخفاضات الهيموغلوبين انقاص جرعة الريبافيرين. حدثت ارتفاعات أالنين أمينو ترانسأميناز ALT المصلية العرضية خالل األسابيع األربعة األولى من المعالجة كلن تم التخلص منها جميعا بدون تدخل ومع معالجة مستمرة بوساطة DAAs لم يكن أي منها متزامنا مع ارتفاعات البيليروبين. لوحظت ارتفاعات عابرة غير مباشرة في بليروبين المصل في المرضى الذين يحصلون على ريبافيرين والتي ت رج ع إلى تثبيط نواق البيليروبين OATP1B1 و OATP1B3 من قبل الباريتابريفير و التي ترتبط بالتحلل الدموي. لوحظت ترددات أعظم من ارتفاعات كلية للبيليروبين في المرضى المصابين بالتشمع الكبدي. ر بط استخدام األدوية التي تحتوي على اإلستروجين بخطر ارتفاعات أالنين أمينو ترانسأميناز. ينبغي فحص المرضى الذين يحصلون على PegIFN-α و ريبافيرين من أجل التأثيرات الجانبية السريرية كل زيارة في حين أنه ينبغي فحص التأثيرات الجانبية الدموية عند األسبوع الثاني واألسبوع الرابع من العالج و فترات منفصلة في األسبوع 4 إلى الثامن )A1( ينبغي التحقق من الوظيفة الكلوية بشكل دائم في المرضى الذين يحصلون على سوفوسبوفير )B1( يمن أن يشاهد طفح وارتفاعات بيليروبين غير مباشرة بدون ارتفاعات ألمينو ترانسأميناز TLA مع السيميبريفير )A1( لوحظت ارتفاعات بيليروبين غير مباشرة بشكل نادر مع الترافق ما بين الباريتابريفير المدعم بريتونافير اومبيتاسفير وداسابوفير )A1( ال توجد حاجة لتعديل الجرعة من السيميبريفير سوفوسبوفير وليديباسفير أو داكالتاسفير في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي بسيط متوسط أو حاد. لم يتم تحديد الجرعة المناسبة من السوفوسبوفير للمرضى الذين لديهم 30< egfr مل/دقيقة/ 1.73 م 2 بعد )B2( ال حاجة لتعديل الجرعة من السوفوسبوفير باإلضافة لليديباسفير أو داكالتاسفير للمرضى الذين يعانون من ضعف كبدي ضعيف متوسط أو حاد Child-Pugh( )C) (B2 لوحظت مستويات تعرض أعلى مع الترافق الذي يحتوي كال من باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير وداسابوفير في المرضى الذين يعانون ضعفا كبديا حادا ويتطلب أمانهم في هذه المجموعة دراسات إضافية )B2( مراقبة تداخالت دواء-دواء من الهام أن تتم مراجعة جميع األدوية التي تؤخذ من قبل المرضى بما في ذلك األدوية خالل اإلجراءات المضادة وأدوية النقاهة. أيضا ينبغي طرح األسئلة الجدية التالية: )i( هل جميع األدوية المرافقة ضرورية خالل الفترة الخاصة بعالج HCV )إنه من الممكن أن يتم إيقاف دواء ما كالستاتين لمدة تمتد من 8 إلى 12 أسبوعا ( )ii( في حال كان الجواب ال هل هناك بديل في الصف العالجي نفسه بدون تداخل دوائي أخيرا )iii( هل يمكن إذارة تداخل دوائي بوساطة أي من تغيير الجرعة أو خطة رصد واضحة انظر فوق ألجل تداخل دواء-دواء محدد وتعديالت الجرعة. ينبغي مراقبة األمان والسمية لألدوية المرافقة التي تعطى من أجل أمراض مصاحبة واحتمالية حدوث تداخالت دوائية خالل المعالجة )A1( ينبغي عند اإلمكانية إيقاف الدواء المرافق المتداخل خالل فترة معالجة HCV أو ينبغي تبديل الدواء المرافق المتداخل مع دواء بديل أقل احتمالية في التداخل )B1( مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

22 دليل إرشادي Guidelines تخفيضات الجرعة العالجية ينبغي تخفيض جرعة PegIFN-α في حالة التأثيرات الجانبية الحادة كاألعراض السريسرية أو االكتئاب الحاد وإذا تم التأكد من انخفاض أعداد العدالت )الكريات البيض العدلة( تحت 650 /مم 3 أو كانت تعداد الصفيحات تحت /مم 3. يمكن تخفيض الجرعة من Iغ/ 180 األسبوع إلى Iغ/األسبوع 135 وثم إلى Iغ/األسبوع 90 في حال استخدام.PegIFN-α2a يمكن تخفيض الجرعى من Iغ/كغ/األسبوع 1.5 إلى.PegIFN-α2b في حال استخدام Iغ/كغ/األسبوع ومن ثم إلى 0.5 Iغ/كغ/األسبوع 1.0 ينبغي إيقاف PegIFN-α في حال تم تشخيص االكتئاب هبوط تعداد العدالت تحت 500 /مم 3 أو هبوط تعداد الصفيحات تحت /مم 3. في حال وعند ارتفاع تعداد العدالت أو الصفيحات عن القيمة الدنيا يمكن إعادة بدء المعالجة لكن بجرعة مخف ضة. انقطاعات المعالجة باالنترفيرون يجب أن تكون مقتضبة ما أمكن. يجب أن يؤخذ التبديل إلى خيار خال من االنترفيرون في الحسبان في المرضى الذين يحتاجون إلى إيقاف العالج االنترفيروني. في حال حدوث فقر دم كبير )الهيموغلوبين< 10 غ/ dll ( ينبغي تعديل جرعة الريبافيرين إلى قيمة أخفض ب 200 ملغ. قد يتطلب تخفيض بشكل أسرع للجرعة عند المرضى الذين يحدث لديهم انخفاض هيموغلوبين سريع بشكل خاص إذا كانت القيمة القاعدية للهيموغلوبين منخفضة. ينبغي إيقاف وصف الريبافيرين في حال هبوط مستوى الهيموغلوبين تحت 8.5 غ/ dll ]68-60[. ينبغي إيقاف المعالجة حاال في حال اندالع التهاب الكبد )مستويات ALT أعلى بعشر مرات من الطبيعي إن لم يكن موجودا بالفعل في بداية المعالجة( أو حدثت عدوى بكتيرية شديدة في أي موقع بغض النظر من تعداد العدالت. ينبغي فحص أي ة أعراض مرئية وإجراء فحص فوندوسكوبي خالل فترة المعالجة. ال يوجد مطلب لتعديالت جرعة السوفوسبوفير سيميبريفير داكالتاسفير سوفوسبوفير- ليديباسفير أو باريتابريفير/أومبيتاسفير/داسابوفير المدعم بريتونافير. يجب إيقاف المعالجة في حال حدوث حوادث معاكسة شديدة كتعفن الدم في المرضى الذين يعانون من تشمع كبد معاوض. لم تعرف التأثير على الفعالية والعدد المسموح به من أيام إيقاف المعالجة ومدة إعادة المعالجة للمرضى الذين أعادوا البدء بعد انقطاع بوساطة عالج خال من انترفيرون.IFN-free التدابير الرامية إلى تحسين االمتثال للعالج يرتبط االمتثال الكامل لجميع األدوية مع معدالت SVR عالية. في المقابل يرتبط التعرض دون الحد األمثل للعالج مع اختراقات فيروسية أو انتكاس ما بعد المعالجة والبزوغ لتغيرات مرتبطة بالمقاومة خاصة في الطور المبكر للمعالجة. ينبغي تنفيذ تدابير بسيطة لتحسين االمتثال للمعالجة. قبل بدء العالج الفيروسي يجب أن يتم إعالم المرضى عن الجدول اليومي وعن التأثيرات الجانبية المحتملة )في حال كانت األنظمة الدوائية تحتوي على انترفيرون وريبافيرين أو خالية من انترفيرون )IFN-free ليتوقعوها خالل المعالجة. يجب أن يتم إعالم لمرضى عن التدابير الوقائية والعالجية لتخفيف حدة هذه التأثيرات الجانبية على سبيل المثال باستخدام خافضات الحرارة المسكنات أو مضادات االكتئاب في حال كانوا يحصلون عال انترفيرون. يجب جدولة زيارات المتابعة المنتظمة فيمكن بذلك مناقشة تقدم المعالجة وتدبير اآلثار الجانبية. يجب أن توضع إجراءات إعادة استدعاء المرضى في حاالت التخلف عن المواعيد. العنصر المفتاحي في التدبير السريري الفعال تجاه HCV هو الوصول لفريق متعدد التخصصاص يتضمن بشكل عام الطبيب ومساعد ة ومراق بة تمريضية سريرية علم الفيروسات خدمات المخدرات والكحول خدمات العدوى ب HIV الدعم النفسي للحاالت المختارة الصيدلة والعمل االجتماعي وخدمات الدعم االجتماعية األخرى ( بما في ذلك دعم األقران إن توفر(. تدابير زيادة االمتثال تكون متعددة التخصصات. تتضمن خدمات تعليم ومراقبة HCV و خاصة المساعدة من قبل ممرضة متخصصة ]69,70[. من أجل المرضى األجانب ينبغي معالجة اللغة وصعوبات الفهم قبل البدء بالمعالجة. ينبغي تخصيص موارد للمريض للفحص قبل المعالجة والتحضير وذلك لتحقيق أقصى حد من احتماالت اإلفادة للمرضى الذين بدأوا نظام عالجي جديد تجاه HCV كما هو الحال لمراقبة ودعم االمتثال للعالج والتي تصبح أسهل مع األنظمة العالجية الجديدة. يمتلك استهالك الكحول تأثيرا على االمتثال للعالج }71[. ينبغي أن يتم نصح المرضى بعد ذلك إليقاف أو التقليل من استهالك الكحول قبل البدء بالمعالجة. ينبغي أن تكون المعالجة للمرضى غير القابلين لمتناع عن الكحول مزو دة للفرد مركزة على قابليتهم لمتثال للمداواة والمواعيد. يستفيد المرضى المصابون بالتهاب الكبد C والذين ما زالوا يستهلكون الكحول من دعم إضافي خالل العالج ضد الفيروسي ]74-71[. ينبغي على الصيدالنيين أن يقوموا بتقديم المشورة حول تداخالت الدواء-دواء المحتملة. ينبغي إيصال المعالجة تجاه HCV خالل فريق متعدد التخصصات مع خبرة في فحص وعالج )A1( HCV ينبغي أن يتم نصح المرضى المصابين ب HCV بضرورة االمتثال من أجل تحقيق )A1( SVR ينبغي أن تكون خدمة الدعم االجتماعي النفسي مكونا من التدبير السريري تجاه HCV في المرضى الذين يعانون من مساوئ اجتماعية واقتصادية والمهاجرين )B2( إن النفاذ إلى برنامج للحد من تعاطي المخدرات إلزامي في األشخاص الذين يتعاطون المخدرات عن طريق الحقن بنشاط )A1( ينبغي أن ي ق ي م الدعم المعتمد على األقران كوسيلة لتحسين التدبير السريري تجاه )B2( HCV ينبغي أن يتم نصح المرضى لمتناع عن الكحول خالل فترة العالج ضد الفيروسي. ينبغي يحصل المرضى الذين يقومون باستهالك الكهول خالل المعالجة على دعم إضافي خالل العالج ضد الفيروسي )A1( يمكن أن تؤخذ الممعالجة تجاه HCV لمتعاطي المخدرات النشيطين من المرضى بعين االعتبار بشرط أن يرغبوا في الحصول على العالج قادرون ومستعدون للحفاظ على المواعيد بانتظام. أيضا إن تداخالت الدواء-دواء التي تتعلق بالعقاقير الموصوفة أو غير الموصوفة بحاجة ألن تؤخذ بعين االعتبار )A1( متابعة ما بعد المعالجة للمرضى الذين يحققون SVR ينبغي أن يتم إعادة اختبار المرضى الذين يحققون SVR وال يعانون من التشمع الكبدي من أجل HCV RNA عند األسبوع 48 بعد المعالجة. في حال لم يتم الكشف عن HCV RNA تعتبر أن اإلصابة قد شفيت نهائيا وال حاجة إلعادة اختبار.HCV RNA ينبغي تفحص مستويات التيروكسين و TSH بعد سنة و سنتين من المعالجة طالما أن القصور الدرقي قد يحدث بعد إيقاف العالج باالنترفيرون وذلك في حال كان المريض يحصل على النترفيرون. ينبغي أن يخضع المرضى الذين يعانون من عوامل تساعد على حدوث 220 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

23 مجلة علم الكبد Guidelines مرض كبدي موجودة مسبقا )ال سيما تاريخ من تناول الكحول و/أو وجود النمط الثاني من السكري( بعناية وبشكل دوري ضمن فحص سريري حسب الحاجة. ينبغي أن يبقى المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي ويحققون استجابة فيروسية مستدامة SVR تحت المراقبة من أجل سرطان الخاليا الكبدية HCC كل 6 أشهر باألمواج فوق الصوتية و من أجل دوالي المري بوساطة التنظير في حال وج د ت الدوالي في التنظير السابق للمعالجة )على الرغم ندرة مشاهدة النزف الدوالي األول بعد.)SVR قد يحدد وجود عوامل تساعد على حدوث مرض كبدي موجودة مسبقا كالتاريخ في تناول الكحول و/أو وجود النمط الثاني من السكري ضرورة إجراء فحوص إضافية. المدة الدقيقة لمراقبة سرطان الخاليا الكبدية HCC في المرضى الذين يعانون من تليف أو تشمع كبدي متقد والذين يحققون استجابة فيروسية مستدامة غير معروفة في المرحلة الحالية من المعرفة لكن ألجل غير مسمى على األرجح. في الواقع أظهرت دراسات المتابعة طويلة األمد بعد تحقيق SVR بالرغم من أنها خفضت بشكل كبير بالمقارنة مع المرضى غير المعالجين أو الذين لم يحققوا SVR أن الخطر من تطور HCC يبقى موجودا في المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي والذين قضوا [2,3].HCV سيتم تحديد مستوى الخطر في دراسات مرتقبة. ال يزال هناك بعض القلق من أن اإلصابة مرة أخرى بسبب السلوك الخطر المتكرر أو المستمر قد تبطل مفعول الفائدة المحتملة للمعالجة. معدالت منخفضة تم رصدها من اإلصابة مرة أخرى بعد المعالجة الناجحة ل HCV من بين المرضى الذين هم في خطر مرتفع كالناس الذين يقومون باستخدام المخدرات أو الرجال الذين يمارسون الجنس مع الرجال بتقديرات مخاطر 1-5% سنويا ]79-75[. ومع ذلك فإن سهولة العالج الخالي من انترفيرون قد ترفع من أرجحية إعادة اإلصابة. تبعا لتحقيق استفادة قصوى من العالج ينبغي التأكيد على مخاطر إعادة اإلصابة للمرضى الذين هم في خطر كما أن ه ينبغي التعزيز اإليجابي للتعديالت السلوكية. ينبغي إعادة اختبار المرضى الذين حققوا SVR وال يعانون من التشمع الكبدي من أجل ALT و HCV RNA عند األسبوع 48 بعد المعالجة والتوصل إذا ما كان )B1( سلبي HCV RNA عادي و ALT ينبغي أن يخضع المرضى المصابون بالتشمع الكبدي وربما المرضى الذين يعانون من تليف كبدي متقدم )F3( والذين حققوا SVR إلى مراقبة HCC كل 6 أشهر بوساطة األمواج فوق الصوتية )B1( ينبغي أن ت نف ذ المبادئ التوجيهية لتدبير ارتفاع ضغط الدم البابي والدوالي على الرغم من أن الدليل على حدوث نزف الدوالي نادرا ما يشاهد في المرضى الذين هم في خطر ضعيف بعد تحقيق SVR )ما لم توجد وتستمر أسباب إضافية لحصول ضرر كبدي( )A2( ال ينبغي إقصاء المرضى الذين يتعاطون المخدرات من معالجة HCV على أساس المخاوف المتوقعة من حصول إعادة إصابة )B1( ينبغي أن ي شر ح الخطر من إعادة اإلصابة لألفراد الذين يقومون بسلوك خطر للتعديل إيجابيا على السلوك الخطر )B1( بعد تحقيق SVR ينبغي القيام بالمراقبة تجاه إعادة اإلصابة ب HCV من خالل الفحص السنوي ل HCV RNA في المرضى الذين يتعاطون المخدرات أو الرجال الذين يمارسون الجنس مع الرجل بتصرفات خطرة )B2( إعادة المعالجة لمن لم يحققوا استجابة فيروسية مستدامة إعادة المعالجة للمرضى الذين فشلوا بعد ترافق مضاعف من PegIFN-α وريبافيرين تشير دراسات عدة إلى أن المرضى الذين فشلوا في تحقيق SVR بعد المعالجة ب PegIFN-α وريبافيرين لوحدهما ال يستجيبون بشكل مختلف تجاه األنظمة العالجية الخالية من انترفيرون من المرضى الذين لم يسبق أن خضعوا لعالج. وبهذا الشكل فإن ه ينبغي إعادة معالجة هؤالء المرضى بوساطة نظام خال من انترفيرون IFN-free تبعا لل التي تم ذكرها في األعلى )الجدولين 5 و ). 6 إعادة المعالجة للمرضى المصابين بالنمط الوراثي األول والذين فشلوا بعد ترافق ثالثي من PegIFN-α ريبافيرين و أي ا من التيالبريفير أو بوسيبريفير )جدول 7( اخت ب ر ت األنظمة العالجية الخالية من انترفيرون في المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 1 والذين لم يحققوا استجابة فيروسية مستدامة SVR بعد المعالجة بترافق ثالثي من PegIFN-α ريبافيرين وأي ا من تيالبريفير أو بوسيبريفير. إن الخبرة في إعادة العالج لهؤالء المرضى بوساطة ترافق من سوفوسبوفير و سيميبريفير مع أو بدون ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا محدودة بالرصد الجاري للمجموعات من واقع الحياة. في دراسة TARGET 2.0 على المجموعة كان الترافق العالجي الثالثي مؤشرا سلبيا هاما تجاه 13].]SVR4 إن دور تواجد عند بداية المعالجة تغيرات مرتبطة بالمقاومة لمثبط البروتياز غير معروف. في دراسة شبكة TRIO على الحياة الواقعية ]28[ كان معدل SVR12 للسوفسبوفير وسيميبريفير 82% )33/27( في المرضى الذين فشلوا في الترافق الثالثي العالجي وليس مختلفا عم المرضى الذين فشلوا في PegIFN-α وريبافيرين لوحدهما )80% ]80/60[(. أدت إعادة المعالجة بوساطة ترافق ال PegIFN-α ريبافيرين وسوفوسبوفير لهؤالء المرضى إلى معدالت SVR من 73% )40/29( و 67% )36/24( على التتالي ]28[. أدت معالجة المرضى الذين ال يعانون من تشمع كبدي والذين فشلوا في الترافق العالجي الثالثي لمدة 24 أسبوعا بوساطة ترافق السوفوسبوفير وداكالتاسفير إلى معدالت SVR من 95% )21/19( و 100% )21/21( بدونن ومع الريبافيرين على التتالي ]14[. في تجربة ION-2 كانت معدالت SVR في المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي وتمت إعادة معالجتهم بالسوفوسبوفير وليديباسفير لمدة 12 أسبوعا بدون أو مع ريبافيرين 96% )52/50( و 100% )51/50( على التتالي وكانت 97% )36/35( و )38/38( 100% بعد 24 أسبوعا من العالج بدون ومع ريبافيرين على التتالي ]35[. من الجدير بالمالحظة بأنه في تجربة ION-2 كانت معدالت SVT في المرضى الذين يعانون التشمع الكبدي والمعاد معالجتهم بالسوفوسبوفير وليديباسفير لمدة 12 أسبوعا بدون أو مع ريبافيرين 86% )18/12( و 85% )13/11( على التتالي ارتفعت معدالت SVR إلى 100% )14/14( و 10% )13/13( بعد 24 من العالج بدون ومع الريبافيرين على التتالي ]35[. في دراسة SIRIUS كانت معدالت SVT مع السوفوسبوفير المضاف لديباسفير لكل من 12 أسبوعا مع ريبافيرين أو 24 أسبوعا بدون ريبافيرين 96% )77/74( و 97% )77/75( على التتالي.]39[ إعادة العالج للمرضى الذين فشلوا بعد نظام عالجي يحتوي على واحد أو أكثر من الدفعة الثانية من المضادات الفيروسية مباشرة التأثير DAAs )جدول 7( يمتلك سوفوسبوفير حاجزا عاليا تجاه المقاومة تم بشكل استثنائي رصد تغيرات ذات معنى في مقاومة HCV سريريا مع السوفوسبوفير واختفت بشكل سريع مع انقطاع المعالجة. لهذا ينبغي أن تتضمن استراتيجيات إعادة المعالجة على السوفوسبوفير. مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

24 دليل إرشادي Guidelines في المقابل المرضى يتعرضون لمثبط بروتيازي )سيميبريفير باريتابريفير( مثبط ل NS5A )داكالتاسفير ليديباسفير أومبيتاسفير( أو مثبط ل HCV بوليميراز ال نكليوزيدي )داسابوفير( والذين فشلوا في تحقيق SVR تجاه الفيروسات المحددة مع استبدال األميني الحمضي في مناطق بروتياز NS3 NS5A والبوليميراز على التتالي مما يمنح المقاومة الدوائية. تنخفض تدريجيا المقاومة الفيروسية نسبيا تجاه مثبطات البروتياز و ربما أيضا بشكل أكثر بطئا المقاومة الفيروسية تجاه مثبطات البوليميراز غير النكلوزيدية إلى أن تصبح أقل من أن يتم كشفها بوساطة طرائق لسلسلة المجتمع )التحليل السلسلي المباشر( خالل عدة أشهر إلى سنتين بعد انتهاء المعالجة. بالمقابل المقاومة الفيروسية تجاه مثبطات NS5A تتناسب وتبقى كامنة لسنوات عدة ربما لألبد بعد أن يتم اختيار هذه الفيروسات بوساطة نظام عالجي يحتوي على مثبط لل 80].]86-NS5A حاليا ال توجد هناك بيانات تدعم بحزم إعادة العالج والتي يجب أن تعتمد على دليل غير مباشر )النمط الوراثي ل HCV معرفة التوصيفات الخاصة بالمقاومة تجاه األدوية الموصوفة عدد من األدوية المستخدمة استخدام الريبافيرين مدة المعالجة(. يبقى من غير المعروف إن كان فحص التسلسل الجيني لل HCV الهدف )اختبار مقاومة )HCV مساعدا قبل المعالجة التخاذ قرار كما أنه ينبغي اتخاذ القرار العالجي باالعتماد على هذه النتيجة. بشكل بديهي ينبغي إعادة معالجة المرضى الذين فشلوا باستخدام أنظمة تحتوي على DAA بوساطة ترافق خال من انترفيرون يحتوي على دواء بحاجز عال تجاه المقاومة )حاليا سوفوسبوفير( باإلضافة إلى واحد أو اثنين من أدوية أخرى بدون مضادات استطبابية مع األدوية التي سبق وصفها وذلك من الناحية المثالية. باالعتماد على نتائج تجمعات المرضى صعبة العالج ينبغي أن تكون إعادة المعالجة لمدة 12 أسبوعا مع الريبافيرين أو أن تمدد إلى 24 أسبوعا مع أو بدون ريبافيرين )ال توجد بيانات لمقارنة هذين النهجين(. يمكن إعادة معالجة المرضى الين فشلوا تجاه السوفوسبوفير لوحده أو السوفوسبوفير مضافا إليه للريبافيرين أو سوفوسبوفير مضافا إليه ل PegIFN-α وريبافيرين بوساطة ترافق من سوفوسبوفير مضافا إليه سيميبريفير جدول رقم 7: ال العالجية إلعادة المعالجة للمرضى المصابين فقط ب HCV أو المصابين بعدوى مرافقة HCV/HIV مع التهاب الكبد C المزمن والذين فشلوال في تحقيق DAA(s) في عالج فيروسي مسبق يحتوي واحدا أو أكثر SVR المعالجة الفاشلة النمط الوراثي سوفوسبوفير وليديباسفير باريتابريفير المدعم بريتونافير ا ومبيتاسفير وداسابوفير باريتابريفير المدعم بريتونافير ا ومبيتاسفير سوفوسبوفير وسيميبريفير سوفوسبوفير وداكتاسفير PegIFN-a ريبافيرين و ا ي ا من تيبريفير ا و بوسيبريفير النمط الوراثي 1 ١٢ ا سبوعا مع ريبافيرين ١٢ ا سبوعا مع ريبافيرين النمط الوراثي 1 النمط سوفوسبوفير لوحده بالترافق مع ريبافيرين ا و بالترافق مع PegIFN-a وريبافيرينالوراثي 1 النمط الوراثي 2 ا و 3 النمط الوراثي 4 PegIFN-a ريبافيرن و سيميبريفير PegIFN-a ريبافيرين وداكتاسفير سوفوسبوفير وسيميبريفير النمط الوراثي 5 ا و 6 النمط الوراثي 1 ا و 4 النمط الوراثي 1 النمط الوراثي 2 ا و 3 النمط الوراثي 4 النمط الوراثي 5 ا و 6 النمط الوراثي 1 ا و مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

25 الجدول رقم 7: تابع مجلة علم الكبد المعالجة الفاشلة النمط الوراثي سوفوسبوفير وليديباسفير باريتابريفير المدعم بريتونافير ا ومبيتاسفير وداسابوفير باريتابريفير المدعم بريتونافير ا ومبيتاسفير سوفوسبوفير وسيميبريفير سوفوسبوفير وداكتاسفير Guidelines سوفوسبوفير و داكتاسفير ا و سوفوسبوفير و ليديباسفير باريتابريفير المدعم بريتونافير ا ومبيتاسفير وداسابوفير باريتابريفير المدعم بريتونافير ا ومبيتاسفير النمط الوراثي 1 النمط الوراثي 2 ا و 3 النمط الوراثي 4 النمط الوراثي 5 ا و 6 النمط الوراثي 1 النمط الوراثي 4 24 ا سبوعا مع ريبافيرين 24 ا سبوعا مع ريبافيرين 24 ا سبوعا مع ريبافيرين مع ريبافيرين ا و ا سبوعا مع ريبافيرين ا و 24 ا سبوعا ا سبوعا مع ريبافيرين مع ريبافيرين 24 ا سبوعا حاليا ال توجد هناك بيانات تدعم بحزم إعادة العالج والتي يجب أن تعتمد على دليل غير مباشر واألخذ باالعتبار النمط الوراثي ل HCV التوصيفات المعروفة الخاصة بالمقاومة تجاه األدوية الموصوفة عدد من األدوية المستخدمة استخدام الريبافيرين مدة المعالجة تكون هذه ال عرضة للتغير عند توفر المزيد من البيانات. )النمط الوراثي 1 أو 4( سوفوسبوفير باإلضافة لداكالتاسفير )جميع األنماط الوراثية( أو سوفوسبوفير باإلضافة لليديباسفير )األنماط الوراثية أو 6( مع باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير وداسابوفير _النمط الوراثي 1( أو مع باريتابريفير المدعم بريتونافير وأومبيتاسفير )النمط الوراثي 4(. في دراسة ما أدت إعادة المعالجة ل 12 أسبوعا بوساطة السوفوسبوفير باإلضافة لليديباسفير مع ريبافيرين إلى SVR في 98% )51/50( من المرضى المصابين بالنمط الوراثي 1 الذين فشلوا في معالجة سابقة بوساطة سوفوسبوفير باإلضافة لدواء وهمي أو سوفوسبوفير باإلضافة لريبافيرين أو سوفوسبوفير باإلضافة ل PegIFN-α وريبافيرين ]87[. ينبغي إعادة معالجة المرضى المصابين بالنمطين الوراثيين 1 و 4 والذين فشلوا بعد استخدام نظام يربط PegIFN-α ريبافيرين وسيميبريفير بوساطة ترافق من سوفوسبوفير مع داكالتاسفير أو ليديباسفير. ينبغي إعادة معالجة المرضى الذين فشلوا بعد استخدام نظام يربط PegIFN-α ريبافيرين وداكالتاسفير بوساطة ترافق من سوفوسبوفير مع سيميبريفير )النمط الوراثي 1 و 4 (. ينبغي إعادة معالجة المرضى المصابين بالنمطين الوراثيين 1 و 4 والذين فشلوا بعد استخدام نظام يحتوي على سوفوسبوفير وسيميبريفير بوساطة ترافق من سوفوسبوفير مع داكالتاسفير أو ليديباسفير بينما ينبغي إعادة معالجة المرضى الذين فشلوا بعد استخدام نظام يحتوي سوفوسبوفير مع داكالتاسفير أو ليديباسفير بوساطة ترافق يحتوي على سوفوسبوفير وسيميبريفير )النمط الوراثي 1 و 4 (. إن استراتيجية إعادة المعالجة غير واضحة من أجل المرضى المصابين باألنماط الوراثية أو 6 والذين فشلوا بعد استخدام نظام يحتوي على سوفوسبوفير وداكالتاسفير أو ليديباسفير يمكن أن ت طر ح إعادة المعالجة بنفس الخيار بشر إ افة الريبافيرين أو تمديم فترة المعالجة حتى 24 أسبوعا. ينبغي إعادة معالجة المرضى الذين فشلوا بعد استخدام ترافق ثالثي من باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير وداسابوفير بوساطة نظام عالجي معتمد على سوفوسبوفير. إن استراتيجيات قيمة و أمان إعادة المعالجة بربط ثالثة أدوية بما فيها سوفوسبوفير مثبط بروتياز ومثبذ NS5A غير معروفة. يستطيع المرضى الذين ال يعانون من حاجة عاجلة للمعالجة أن ينتظروا إلى أن يتوفر المزيد من البيانات و/أو أن تصبح خيارات عالجية بديلة متوفرة. مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

26 دليل إرشادي Guidelines يجب إعادة معالجة المرضى الذين فشلوا بعد المعالجة بوساطة ترافق PegIFN-α وريبافيرين كمرضى لم يسبق أن خضعوا للعالج وذلك تبعا لل المذكورة أعاله فيما يتعلق بالنمط الوراثي لفيروس )HCV A1) ينبغي إعادة معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي 1 والذين فشلوا بعد المعالجة بوساطة نظام ترافق ثالثي من PegIFN-α ريبافيرين و أي ا من تيالبريفير أو بوسيبريفير بوساطة ترافق خال من انترفيرون IFN-free يتضمن سوفوسبوفير وليديباسفير أو سوفوسبوفير وداكالتاسفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )A1( تعتمد إعادة المعالجة بعد الفشل الستخدام أنظمة عالجية من الدفعة الثانية المضادة ل HCV المعتمدة على DAA على دليل غير مباشر و خاضعة للتغير عندما تصبح بيانات إضافية متوفرة )A1( ينبغي معالجة المرضى الذين فشلوا تجاه نظام حاو على DAA من الدفعة الثانية مع أو بدون PegIFN-α مع أو بدون ريبافيرين بوساطة نظام خال من انترفيرون لمدة 12 أسبوعا مع ريبافيرين معتمد على الوزن. يمكن األخذ بعين االعتبار تمديد فترة العالج لمدة 12 أسبوعا مع ريبافيري وخاصة في المرضى الذين يعانون من مرض كبدي متقدم بما في ذلك التليف الكبدي المنتشر )F3( والتشمع الكبدي )(F4 )(B2 يمكن إعادة معالجة المرضى الذين فشلوا تجاه السوفوسبوفير لوحده أو سوفوسبوفير باإلضافة لريبافيرين أو سوفوسبوفير باإلضافة ل PegIFN-α وريبافيرين بوساطة ترافق من سوفوسبوفير باإلضافة لسيميبريفير )النمط الوراثي 1 أو 4) سوفوسبوفير باإلضافة لداكالتاسفير )كافة األنماط الوراثية( أو سوفوسبوفير باإلضافة لليديباسفير )األنماط الوراثية أو 6( أو من باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير و داسابوفير )النمط الوراثي 1( أو من باريتابريفير المدعم بريتونافير وأومبيتاسفير )النمط الوراثي 4( )B2( ينبغي إعادة معالجة المرضى المصابين بفيروس HCV النمط الوراثي ض أو 4 والذين فشلوا تجاه نظام عالجي يضم PegIFN-α ريبافيرين و سيميبريفير بوساطة ترافق من سوفوسبوفير مع داكالتاسفير أو ليديباسفير )B2( ينبغي إعادة معالجة المرضى الذين فشلوا تجاه استخدام نظام عالجي يضم PegIFN-α ريبافيرين و داكالتاسفير بوساطة ترافق من سوفوسبوفير و سيميبريفير )في ال كانو مصابين بالنمط الوراثي 1 أو 4(. ينبغي إعادة معالجة المرضى المصابين بأنماط وراثية أخرى بوساطة الترافق من سوفوسبوفير وداكالتاسفير )األنماط الوراثية و 6( أو بوساطة الترافق من سوفوسبوفير و ليديباسفير )النمطان الوراثيان 5 و 6 ( )B2( ينبغي إعادة معالجة المرضى المصابين باألنماط الوراثية 1 أو 4 والذين فشلوا تجاه نظام عالجي يحتوي على سوفوسبوفير وسيميبريفير بوساطة ترافق من سوفوسبوفير مع داكالتاسفير أو ليديباسفير )B2( ينبغي إعادة معالجة المرضى الذين فشل تجاه نظام عالجي يحتوي على سوفوسبوفير و داكالتاسفير أو سوفوسبوفير وليديباسفير بوساطة ترافق من سوفوسبوفير وسيميبريفير )النمط الوراثي 1 و 4 (. ينبغي إعادة معالجة المرضى المصابين بأنماط وراثية أخرى بوساطة الترافق المؤلف من سوفوسبوفير وداكالتاسفير )األنماط الوراثية و 6 ( أو بوساطة الترافق المؤلف من سوفوسبوفير وليديباسفير )النمطان الوراثيان 5 و 6 ( لمدة 24 أسبوعا )B2( ينبغي إعادة معالجة المرضى المصابين بالنمط الوراثي 1 والذين فشلو تجاه ترافق ثالثي مؤلف من باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير وداسابوفير بوساطة نظام يعتمد على سوفوسبوفير مثال سوفوسبوفير وسيميبريفير سوفوسبوفير وداكالتاسفير أو سوفوسبوفير وليديباسفير )B2( بشكل بديل يمكن للمرضى الذين ليسوا بحاجة ماسة للمعالجة أن ينتظروا إلى أن تتوفر المزيد من البيانات و/أو أن تصبح خيارات عالجية بديلة متوفرة )A1( إن كال من الفعالية واألمان الخاصين بالنظام الترافقي الذي يحتوي على سوفوسبوفير مثبط NS3 بروتياز و مثبط NS5A بروتياز غير معروفين في المرضى الذين فشلوا تجاه نظام عالجي حاو على )DAA B2) الفائدة من اختبار مقاومة فيروس HCV )أي تحديد التسلسل الخاص بالمنطقة الهدف الخاصة ب )DAA قبل إعادة العالج غير معروفة في المرضى الذين فشلوا تجاه أي من األنظمة العالجية المحتوية على )DAA B2) عالج المرضى الذين يعانون من مرض كبدي شديد المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي غير معاوض بدون مؤشر لعملية زرع الكبد الهدف الرئيس من العالج المضاد ل HCV في المرضى الذين يعانون من تشمع كبد ال معاوض وغير المنتظرين على الئحة الزرع هو تحقيق تحسن في وظيفة الكبد والبقاء على قيد الحياة. خضع النظام العالجي لمدة 48 أسبوعا المؤلف من سوفوسبوفير وريبافيرين للتقييم في المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي وارتفاع ضغط الدم البابي ]88[. النتائج األولية أظهرت حالة ممتازة في االستجابة العالجية وتحسينات طفيفة في اختبارات وظائف الكبد. لم يتم رصد الفوائد السريرية طويلة األمد والتأثير الخاص بهذه المعالجة على الضغط البابي. قي مت دراسة كال من األمان والفعالية الهاصة بالجرعة الثابتة من ترافق السوفوسبوفير وليديباسفير مع الريبافيرين لمدة 12 أو 24 أسبوعا في المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي ال معاوض )قيمة Child-Pugh حتى 12( والمصابين بفيروس HCV من النمط الوراثي 1 أو.]89[ 4 كانت معدالت )52/45( 87% SVR و 89% )47/42( بعد 12 و 24 أسبوعا من المعالجة على التتالي المعالجة كانت متساوية الفعالية في المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي Child-Pugh B و.Child-Pugh C كان هناك تأثير واضح لإلزالة الفيروسية على الوظيفة الكبدية مع تحسين كبير على قيم البيليروبين األلبومين و INR و كنتيجة في درجتي MELD و.Child-Pugh تم رصد التحسين على الوظيفة الكبدية بعد 4 أسابيع من انقطاع المعالجة. وبالتالي فإنه سيكون من المهم تقييم فائدة إزالة HCV على الوظيفة الكبدية والحقا البقاء على قيد الحياة في نقاط 224 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

27 مجلة علم الكبد Guidelines زمنية الحقة. تقترح هذه النتائج المبدئية أن المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي اال معاوض يستفيدون من هذه األنظمة العالجية. ينبغي أن تؤخذ داللة العالج بعين االعتبار في حال وجود أمراض مصاحبة والتي قد تؤثر على البقاء على قيد الحياة. إن البيانات محدودة فيما يتعلق بالمرضى المصابين بمرض كبدي أكثر تقدما )12 >.)Child-Pugh يمكن إعادة معالجة المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي اال معاوض )B Child-Pugh و Child-Pugh C وحتى 12 نقطة( والذين ال ينتظرون على قائمة الزرع الكبدي وغير مصابين بأمراض مصاحبة مالزمة أخرى قد تعرض حياتهم للخطر بوساطة الترافق ما بين سوفوسبوفير وريبافيرين لمدة أسبوعا )النمط الوراثي 2( الجرعة الثابتة من ترافق سوفوسبوفير وو ليديباسفير )األنماط الوراثية و 6 ( أو الترافق مما بين سوفوسبوفير وداكالتاسفير )كافة األنماط الوراثية( مع ريبافيرين معتمد على الوزن لمدة 12 أسبوعا )B1( ينبغى أن يحصل المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي ال معاوض ولديهم موانع الستخدام الريبافيرين أو لديهم تحمل ضعيف للريبافيرين خالل المعالجة على الجرعة الثابتة من سوفوسبوفير وليديباسفير )األنماط الوراثية و 6 ( أو الترافق ما بين سوفوسبوفير وداكالتاسفير )كافة األنماط الوراثية( لمدة 24 أسبوعا بدون ريبافيرن )B1( المرضى المصابون بسرطان الخاليا الكبدية وبدون مؤشر لعملية زراعة الكبد إن فيروس HCV يسبب سرطان الخاليا الكبدية HCC في جميع أنحاء العالم كما أن معدالت االعتالل والوفيات بسبب سرطان الخاليا الكبدية المرتبط باإلصابة ب HCV أخذة بالتزايد خاصة في المناطق ذات الدخل المرتفع. يحدث HCC بمعدل 1-7% في السنة وذلك في المرضى المصابين بالتشمع الكبدي. يتعلق الخطر بشدة التليف الكبدي من بين عوامل أخرى. ظهرت استجابة فيروسية مستدامة SVR بشكل مرتبطة مع تخفيض جميع مسببات الوفاة وفيات الكبد والتخفيض من خطر حدوث.HCC فحصت عدة تحاليل بعدية العالقة ما بين تحقق SVR واالنخفاض في خطورة حدوث HCC والتي تقترح أن SVR ترتبط مع انخفاض [90,91].HCC بالرغم من ذلك معظم هذه الدراسات ذات قدرة على المراقبة واالستعادة واعتمدت على تحقق SVR بوساطة المعالجات المعتمدة على انترفيرون.IFN-based بالرغم من أن انترفيرون IFN قد ظهر لتحسين النتائج الحقة لنزع أو استئصال HCV فإن ه من الممكن أن تكون المعدالت العالية من SVR قد تحققت مع أنظمة عالجية جديدة خالية من انترفيرون التي يمكن أن تقلل من خطر عودة HCC بعد االستئصال أو النزع ]92[. إذا كان باإلمكان تقليل حدوث عودة HCC عبر هذه االستراتيجية فإن يمكن لمعدالت أعلى من الستئصال أو النزع باإلضافة الستجابة فيروسية مستدامة SVR بوساطة المعالجة ضد الفيروسية تقليل الحاجة الحقة لعملية الزراعة الكبدية من أجل سرطان الخاليا الكبدية المرتبط ب.HCV بيانات الحقة مطلوبة لتقييم تأثير الفعالية العالية لألنظمة الخالية من انترفيرن على خطر عودة HCC الحقة لستئصال والنزع. على الرغم من الفائدة طويلة األمد للعالج ضد الفيروسي لتقليل خطر حدوث HCC في المرضى الذين يخضعون لعملية استئصال أو نزع سرطان الخاليا الكبدية المرتبط ب HCV غير معروفة إال أن هؤالء المرضى كثيرا ما يعانون من تليف كبدي ويجب أن يحصلوا على عالج ضد فيروسي مناسب من أجل مرضهم الكبدي باتباع التوجيهات في األعلى )B2( المرضى ذوي المؤشر لعملية زراعة الكبدي إن زراعة الكبد هو العالج األمثل للمرضى الذين يعانون من مرحلة نهائية من مرض كبري. بالرغم من ذلك إن عودة التهاب الكبد C تبعا إلصابة الطعم graft infection هي أمر شامل في حال غياب الوقاية بعد عملية الزرع ]93[ ويقل عمر الطعم في المرضى الذين يعانون من التهاب كبد C عائد. هناك هدفان متكامالن لمعالجة اإلصابة ب HCV في المرضى الذين ينتظرون علمية زراعة الكبد: الوقاية من إصابة الطعم بعد عملية الزراعة )في جميع الحاالت( وتحسين الوظيفة الكبدية قبل عملية الزراعى )في المرضى الذين يعانون من مرض كبدي ال معاوض(. لربما من شأنه ن يكون قابال للنقاش أنه يمكن لمعالجة اإلصابة بفيروس HCV أن تتحقق في الغالبية العظمى من المرضى بعد الزراعة وال حاجة لعالج اإلصابة بفيروس HCV قبل الزراعة خاصة بسبب أنه ال يمكن التنبؤ بالمدة العالجية ضد الفيروسية في المرضى الذين ينتظرون على القائمة. مع ذلك وقاية إصابة الطعم الكبدي يسهل إلى حد كبير تدبير مرحلة ما بعد الزرع. باإلضافة إن تحسن الوظيفة الكبدية توحي بالشطب من قائمة االنتظار عند بعض المرضى ]94[ وهي استراتيجية مناسبة في الوضع الحالي من عدم الكفاية باألعضاء ]89[. أيضا خطر عودة اإلصابة ب HCC قد ينخفض من الناحية النظرية بوساطة العالج ضد الفيروسي بعد االستئصال وبهذا يمكن أن يتاح االستئصال للمزيد من المرضى. في دراسة منشورة مؤخرا ]95[ تمت معالجة 61 مريضا مصابا بالنمط الوراثي 1 أو 4 ويعانون من تشمع كبدي Child-Pugh A بوساطة سوفوسبوفير وريبافيرين في مدة وصلت إلى 48 أسبوعا قبل الزراعة 46 منهم خضعوا للزراعة. يتألف المجتمع الفعالية الخاص بكل بروتوكول من 43 مريضا بمستوى > 25 RNA HCV واحدة دولية/ مل عند توقيت الزراعة. من بينهم )70%( 30 حصلوا على SVR12 بعد الزراعى مما يعني ال يوجد تكرار في العدوى. وكانت المدة التي كان فيها HCV RNA غير قابل للكشف هي أفضل مؤشر لستجابة RNA( HCV غير قابل للكشف ألكثر من 30 يوما متتاليا (. هذا يؤكد على أن الدراسة توصلت لفهم أن ه قامت األنظمة العالجية الخالية من انترفيرون الموصوفة ألسابيع قليلة قبل الزراعة بوقاية الطعم من اإلصابة ب HCV عند أغلب المرضى المعال جين. إن الترافق ما بين سوفوسبوفير و ريبافيرين هو المعالجة األمثل للمرضى المصابين بالنمك الوراثي 2 مع معدالت SVR عالية جدا. ومن أجل أنماط وراثية أخرى ينبغي أن يوص ف هذا الترافق حتى موعد الزراعة الكبدية فقط في حال لم تكن هناك معالجات مثلى أخرى. مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

28 دليل إرشادي Guidelines تكون المعالجة بوساطة PegIFN-α ريبافيرين وسوفوسبوفير لمدة 12 أسبوعا مقبولة في المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي معاوض )A )Child-Pugh والذين هم بانتظار الزراعة الكبدية وذلك في حال عدم توفر الترافقات الخالية من االنترفيرون IFN-free وذلك باالعتماد على دراسة على 164 مريضا مصابا بالنمط الوراثي 1 نصفهم لم يسبق أن خضعوا لعالج والثلث يعانون من التشمع الكبدي والذين حققوا SVR4 في 85% من الحاالت ]13[. ق ي م ترافق السوفوسبوفير وليديباسفير مع ريبافيرين لمدة 12 أو 24 أسبوعا في المرضى المصابين بالنمط الوراثي 1 و 4 والذين يعانون من تشمع كبدي معاوض )A )Child-Pugh أو غير معاوض )B Child-Pugh وC حتى 12 نقطة( ]89[. في مرضى Child-Pugh A أظهرت بيانات من هذه الدراسة ودراسات أهرى بأن معدالت SVR12 على من 95% في كل من األفراد الذين لم يخضعوا سابقا لعالج والذين سبق وأن خضعوا لعالج بشكل مستقل عن مدة المعالجة. في المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي المعاوض أظهرت تحاليل أولية أن معدالت 88% SVR12 )57/50( و 88% )42/37( في مرضى Child-Pugh B وC على التتالي بشكل مستقل عن مدة المعالجة ]89[. عند األسبوع 4 بعد المعالجة تحسن رصيد MELD بنقطة إلى 8 نقاط في 64% )53/34( من مرضى Child-Pugh B وفي 70% )40/28( من مرضى.Child-Pugh C ح س نت قيم Child-Pugh بحوالي 1 إلى 3 نقط في حوالي ثلثي المرضى. كان توصيف األمان الخاص بهذا الترافق جيدا و ولم ت رب ط أغلب األحداث الحادة الجدية بما فيها الموت مع أدوية الدراسة. على الرغم من أن ه لم تكن هذه الدراسة مصممة بشكل خاص لتقييم تأثير العالج ضد الفيروسي في المرضى المنتظرين لعملية زراعة الكبد لكن البيانات تدعم استخدام هذا الترافي في المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي معاوض أو ال معاوض على قائمة اإلنتظار. ن ش رت بيانات عن فعالية وأمان ترافق الباريبتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير وداسابوفير مع الريبافيرين في المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي معاوض المصابون بالنمط الوراثي ]45[. 1 يمتلك المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي معاوض المنتظرين لعملية زراعة الكبد بشكل نموذجي على أمراض كبدية وضغط دم بابي أكثر تقدما من أولئك الذين شملتهم هذه الدراسة ومع ذلك فقد ش م ل المرضى الذين لديهم مستويات ألبومين منخفضة )<35 غ/ 43 dl مريضا ( وتعداد صفيحات منخفض )<100 ألف خلية/ مل 78 مريضا (. كانت معدالت SVR12 في المرضى الذين تعداد صفيحاتهم <100 ألف خلية/مل 89% و 97% في مدة 12 و 24 أسبوعا من المعالجة على التتالي. كانت معدالت SVR في المرضى الذين لديهم مستوى ألبومين <35 غ/ 84% dl و 89% على التتالي. بهذا الشكل يمكن لهذا الترافق أن يؤخذ بعين االعتبار في المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي معاوض وHCC ممن هم على قائمة االنتظار. تم تقييم ترافق السوفوسبوفير وسيميبريفير مع أو بدون ريبافيرين ضمن جماعات كبيرة من الحياة الواقعية بما في ذلك عددا كبيرا من المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي ]13[. كانت معدالت SVR4 في المرضى المصابين بعدوى HCV النمط الوراثي 1 ويعانون من تشمع كبدي معاوض في حدود 90%. أظهرت بيانات أولية في 81 مريضا مصابا بالنمط الوراثي 1 ويعانون من تشمع كبدي ال معاوض معدل SVR4 75% مع توصيف أمان جيد. مع ذلك لم ي ح د د السيميبريفير في المرضى الذين يعانون من تشمع كدي ال معاوض ويرجع ذلك إلى تراكيز أدوية أعلى تمت مالحظتها. يشار بضرورة العالج ضد الفيروسي للمرضى الذين هم بانتظار زراعة الكبد ألنه تقي من إصابة الطعم )A1( ينبغي أن يتم بدء المعالجة بأقرب وقت ممكن وذلك يرجع إكمال البرنامج العالجي قبل الزراعة وتقييم األثر اإلزالة الفيروسية على وظيفة الكبد ألن تحسينات كبيرة في الوظيفة الكبدية قد تقود إلى شطب الحاالت المحددة من القائمة )B1( ينبغي معالجة المرضى الذين هم بانتظار زراعة الكبد بوساطة نظام خال من انترفيرون IFN-free مبدئيا لمدة 12 أو 24 أسبوعا عمليا حتى عملية الزرعة مع ريبافيرين )A1( يمكن معالجة المرضى الذين يمتلكون وظيفة كبدية مصونة )A )Child-Pugh ومن هم سيخضعون للزراعة بسبب HCC بوساطة الترافق ما بين سوفوسبوفير و ريبافيرين لمدة أسبوعا )النمط الوراثي 2( بوساطة جرعة ثابتة من ترافق سوفوسبوفير ولديباسفير مع ريبايرين لمدة 12 أسبوعا )األنماط الوراثية أو 6( بوساطة الترافق باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير وداسابوفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )النمط الوراثي 1b( أو 24 أسبوعا )النمط الوراثي 1a( بوساطة الترافق باريتابريفير المدعم بريتونافير وأومبيتاسفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )النمط الوراثي 4( بوساطة ترافق سوفوسبوفير وسيميبريفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )النمطان الوراثيان 1 و 4 ( أو بوساطة الترافق سوفوسبوفير وداكالتاسفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )كافة األنماط الوراثية( )B1( المعالجة مقبولة بوساطة PegIFN-α ريبافيرين وسوفوسبوفير لمدة 12 أسبوعا للمرضى الذين يعانون من تشمع كبدي ال معاوض )A )Child-Pugh وهم في االنتظار لزراعة الكبد وذلك في حال لم تتوفر ترافقات خالية من انترفيرون (B2) IFN-free يمكن معالجة المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي ال معاوض )B Child-Pugh أو C( وهم في انتظار زراعة الكبد بوساطة الترافق من سوفوسبوفير وريبافيرين لمدة أسوبعا )النمط الوراثي 2( بوساطة الجرعة الثابتة من ترافق سوفوسبوفير وليديباسفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )األنماط الوراثية أو 6( أو بوساطة الترافق من سوفوسبوفير وداكالتاسفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )كافة األنماط الوراثية( ومع ذلك البيانات محدودة للمرضى بدرجة )MELD > 20 نقطة أو بدرجة (A1 Child-Pugh C < 12 لم تتم مناقشة التوقيت األمر للمعالجة )أي قبل الزراعة أو بعد الزراعة( لتحقيق أقصى درجة من البقاء على قيد الحياة ويتطلب تقديرا فرديا )B2( إن التقييمين السريري والمخبر المتكرران ضروريان نظرا لمحدودية كمية بيانات األمان المرصودة في المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي ال معاوض وهم بانتظار زراعة الكبد )B2( 226 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

29 مجلة علم الكبد Guidelines معاودة اإلصابة بعد زراعة الكبد إن معاودة اإلصابة ب HCV أمر منتشر في المرضى الذين تم لديهم اكتشاف ل HCV RNA في وقت الزراعة الكبدية ]93[. إن البرنامج العالجي الخاص بالمرض الكبدي المتعلق ب HCV يكون مسر عا في الشخص المستقبل للكبد المزروع ويطور حوالي ثلثهم تشمعا كبديا خالل 5 سنوات ما بعد الزراعة ]96,97[. يكون المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الركودي والمرضى الذين يعانون من تليف كبدي متوسط إلى منتشر أو ضغط بابي كبدي بعد سنة واحدة من الزراعة في خطر فساد طعم مرتفع ويجب عليهم الحصول على معالجة ضد فيروسية على وجه السرعة ]98,99[. أدت المعالجة بوساطة PegIFN-α وريبافيرين إلى معدالت SVR منخفضة وتم تحملها بشكل ضعيف عند مستقبلي الزراعة. ترفع اإلضافة من تيالبريفير أو بوسيبريفير من معدالت SVR إلى 60-70% في المرضى المصابين بالنمط الوراثي 1 لكن في المقابل تكرار حدوث عدة أحداث حادة. عالوة على ذلك إن التعديالت على الجرعة الخاصة بمثبطات الكالسينيورين ضرورية لتفادي السمية بسبب التداخالت الدواء-دواء. ومع ذلك وتبدو اإلزالة الفيروسية كمؤثر إيجاب على كل من الطعم وبقاء المريض على قيد الحياة ]100,101[. استخدمت الدراسة األولى لتقييم أمان وفعالية نظام خال من انترفيرون في المرضى المستقبلين للزراعة الكبدية والمصابين ب HCV ترافقا من سوفوسبوفير وريبافيرين لمدة 24 أسبوعا ]102[. تضمنت المجموعة 40 مريضا ممن يعاني 40% منهم من التشمع الكبدي و 88% كانوا غير مستجيبين للمعالجة المعتمدة على انترفيرون.IFN-based قاد النظام إلى معدل 70% SVR12 مع توصيف أمان ممتاز )أحداث حادة متقدمة في % 15 فقر دم في 20% وإلغاء المعالجة في 15%). تعديالت جرعة مثبط الكالسينيورين لم تكن مطلوبة بسبب النقص في التداخالت الكبرى للسوفوسبوفير مع تاكروليموس tacrolimus أو سكيلوسبورين.cyclosporine إن التأثير المفيد إلزالة HCV على الوظيفة الكبدية وبقاء المرضى على قيد الحياة بعد الزراعة الكبدية مدعوم بوساطة بيانات من برنامج االستخدام الرؤوف للسوفوسبوفير والذي تضم ن مرضى يعانون من إعادة إصابة بالتهاب كبدي C شديد ومتوسط عمر أقل من 12 شهرا بدون معالجة ضد فيروسية ]103[. حصل المرضى على سوفوسبوفير وريبافيرين مع أو بدون PegIFN-α طيلة مدة تصل إلى 48 أسبوعا. كان معدل 59%.SVR12 عانى خمس وسبعون بالمئة من المرضى على تحسن سريري بالغ في آخر زيارة في الدراسة بينما 22% من المرضى لم يتغيروا 3% ساءت حالتهم السريرية و 13% ماتوا. تقترح هذه النتائج بأن اإلزالة الفيروسية تؤثر على البقاء على قيد الحياة في هؤالء شديدي المرض بشكل خالص أولئك الذين يعانون من تكرار إصابة شديدة مبكرة. قاد الترافق سوفوسبوفير وريبافيرين بعد عملية الزراعة الكبدية إلى معدل SVR عال جدا في دراسة TARGET وذلك عند مرضى الحياة الواقعة المصابين بالنمط الوراثي ]13[. 2 ق د مت نتائج أولية لتجربة سريرية جارية تقوم بتقييم الفعالية واألمان للجرعة الثابتة من ترافق سوفوسبوفير وليديباسفير مع ريبافيرين لمدة 12 أو 24 أسبوعا ]104[. تضمن المرضى من لم يسبق أن خضعوا لعالج واألعظمية من المرضى الذين سبق وخضعوا لعالج ومصابون بالنمط الوراثي 1 أو 4 بجميع مراحل التليف الكبد )من F0 إلى F4( بمن فيهم المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي اال معاوض Child-Pugh B و )51/F0-F3 94% في مرضى (49 )111/SVR 97% كانت معدالت (108.C في مرضى Child-Pugh A و 84% )44/37( في مرضى.Child-Pugh B كانت البيانات متوفرة في نمانية مرضى من C 5 Child-Pugh منهم )625( حققوا.SVR لم يكن هناك اختالف في التأثير ما بين 12 أسبوعا و 24 أسبوعا من العالج وحقق الترافق توصيف أمان ممتاز. كما في المرضى المؤهلين مناعيا تحسنت درجات MELD في األسبوع 4 بعد المعالجة في أعظمية مرضى Child-Pugh A و B الذين حققوا إزالة فيروسية ]104[. اخت ب ر كل من الفعالية ضد الفيروسية واألمان الخاصين بالترافق باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير وداسابوفير مع ريبافيرين لمدة 24 أسبوعا في 34 مستقبال للزراعة المصابين ب HCV النمط الوراثي ]105[. 1 لم يسبق لجميعهم أن خضعوا للعالج بعد الزراعة وعانوا من تليف كبدي بدرجات F0. F2 حقق جميعهم ما عادا واحدا SVR12 بينما فقط ر ص د في 6% من المرضى حوادث شديدة خطرة فقر دمن 17% و مريضا واحدا انقطع عن العالج. وبسبب تداخل الدواء-دواء مع باريتابريفير المدعم بريتونافير فإن التعديالت على الجرعة كانت مطلوبة خالل فترة المعالجة. يجب استقراء البيانات من المرضى الذين ليسوا في وضع تكرار ما بعد الزراعة ذلك في حال كان المرضى مصابون بأكثر من مرض كبدي متقدم. ر صدت بيانات من مجموعات الحياة الواقعية مع ترافق سوفوسبوفير وسيميبريفير مع أو بدون ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا. تحققت SVR12 في 91% )66/60( من المرضى المصابين بالنمط الوراثي 1 أغلبهم ممن سبق وخضعوا للمعالجة مع ثلث يعاني من تليف كبدي متقدم أو تشمع كبدي معاوض ]28[. قاد الترافق سوفوسبوفير وسيميبريفير إلى معدل )68/61( 90% SVR4 في مجموعة دراسة TARGET من الحياة الواقعية والتي كان فيها معظم المرضى ممن خضعوا سابقا للعالج وأكثر من النصف مصابا بالتشمع الكبدي ]106[. بيانات قليلة متوفرة حول الترافق سوفوسبوفير وداكالتاسفير في وضع ما بعد الزراعى أغلبها من مجموعات صغيرة من الحياة الواقعية. بالمجمل تحققت SVR في أكثر من 90% من الحاالت بما فيها المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الصفراوي التليفي ]107[ مع هذا النظام جيد التحمل. مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

30 دليل إرشادي Guidelines ينبغي أخذ جميع المرضى الذي يعانون من عودة HCV بعد الزراعة بعين االعتبار من أجل المعالجة )A1( تتنبأ كل من المرحلة الحادة من التهاب الكبد الصفراوي أو وجود تليف كبدي متوسط إلى منتشر أو فرط ضغط الدم البابي بتقدم سريع للمرض وفساد الطعم ويشير لمعالجة ضد فيروسية أكثر إلحاحا )A1( ينبغي معالجة المرضى الذين يعانون من عودة HCV بعد الزراعة بوساطة نظام عالجي خال من انترفيرون IFN-free لمدة 12 أو 24 أسبوعا مع ريبافيرين )A1( يمكن معالجة المرضى الذين ال يعانون من التشمع الكبدي أو الذين يعانون من تشمع كدي معاوض )A )Child-Pugh بعد عملية الزراعة بوساطة الترافق من سوفوسبوفير وريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )النمط الوراثي 2( بوساطة الجرعة الثابتة من ترافق السوفوسبوفير مع ليديباسفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )األنماط الوراثية أو 6( أو بوساطة الترافق من سوفوسبوفير وداكالتاسفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )كافة األنماط الوراثية( بدون لتعديالت جرعة المثبط المناعي )A1( يمكن معالجة المرضى الذين ال يعانون من التشمع الكبدي أو الذين يعانون من تشمع كدي معاوض )A )Child-Pugh بعد عملية الزراعة بوساطة الترافق من باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير وداسابوفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )النمط الوراثي 1b( أو لمدة 24 أسبوعا )النمط الوراثي 1a مع تشمع كبدي( بوساطة الترافق من باريتابريفير المدعم بريتونافير و أومبيتاسفير لمدة 12 أو 24 أسبوعا مع ريبافيرين )النمط الوراثي 4 بدون أو مع التشمع الكبدي على التتالي( أو بوساطة الترافق من سوفوسبوفير وسيميبريفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )النمطان الوراثيان 1 و 4 ( مع الحاجلة لتعديالت جرعة المثبط المناعي أو في حالة الترافق سوفوسبوفير-سيميبريفير الحاجة لتجنب سيكلوسبورين A يمكن معالجة المرضى الذين يعانون من تشمع كبدي ال معاوض )B Child-Pugh أو C( بوساطة الترافق من سوفوسبوفير وريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )النمط الوراثي 2( بوساطة الجرعة الثابتة من ترافق سوفوسبوفير وليديباسفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا )األنماط الوراثية أو 6( أو مع الترافق من سوفوسبوفير و داكالتاسفير مع ريبافيرين لمدة 12 أسبوعا _كافة األنماط الوراثية(. في هؤالء المرضى يمكن البدء بجرعة ريبافيرين من 600 ملغ يوميا وتع د ل الجرعة فيما بعد باالعتماد على التحمل )B1( ال ي طل ب تعديل على جرعة تاكروليموس tacrolimus أو سيكلوسبورين cyclosporine مع سوفوسبوفير-ريبافيرين سوفوسبوفير-ليديباسفير أو سوفوسبوفير-داكالتاسفير )A2( ال يطلب االستخدام المصاحب للسيميبرفير وسيكلوسبورين في المستقبلين للزراعة الكبدي بسبب االزدياد الهائل في تراكيز سيميبريفير في البالسما. ال ت طل ب تغييرات في جرعة السيميبريفير مع تاكروليموس وسيوليموس sirolimus لكن ينبغي تنفيذ المراقبة الدائمة على تراكيز دمهائم )A2( يجب تعديل جرعة تاكروليموس إلى 0.5 ملغ مرة في األسبوع أو 0.2 ملغ كل 3 أيام بينما يجب تعديل جرعة سيكلوسبورين A إلى خ مس الجرعة اليومية التي تعطى قبل معالجة HCV مرة في اليوم ي سم ح باستخدام بريدنيزون في جرعة 5 ملغ/يوم لكن ال يوصى باستخدام مثبطات mtor وذلك عند استخدام الترافق باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير وداسابوفير. )B1( cyclosporine A المعالجة لمجموعات خاصة عدوى HBV مرافقة يكون مستوى HBV DNA غالبا منخفضا أو غير قابل للكشف في المرضى المصابين بعدوى HCV-HBV مرافقة مع أن ذلك يمكن أن يكون متقبل با بشكل واسع وعادة ما يكون فيروس HCV المؤدي الرئيس لنشاط التهاب كبدي مزمن. ينبغي أن يميز المرضى بعناية حالتي تضاعف كل من HBV وHCB كما ينبغي البحث عن عدوى التهاب كبد دلتا. عندما يكون HCV في حالة تضاعف ويؤدي إلى مرض كبدي ينبغي القيام بالمعالجة تبعا لذات القواعد التي ط ب ق ت على المرضى المصابين بعدوى HCV فقط. هناك خطر محتمل لعودة نشاط HBV خالل أو بعد التخلص من [108].HCV في تلك الحالة أو في حال كان تضاعف HBV قابال لكتشاف في مستوى مرتفع فإن ه يشار إلى المعالجة المتزامنة HCV نكلوزيد/نكليوتيد النظير. يرفع السيميبريفير من التعرض لتينوفوفير.tenofovir وهكذا ينبغي مراقبة egfr و الوظيفية النبيبية خالل المعالجة وينبغي أن يتم تعديل جرعة التينوفوفير بناء على ذلك للمرضى الذين يحصلون على معالجة من تينوفوفير كمضاد ل.HBV ينبغي معالجة المرضى بنفس األنظمة بذات القواعد المتبعة تجاه المرضى المصابين فقط ب )HCV B1) يشار إلى المعالجة المتزامنة HCV نكلوزيد/نكليوتيد النظير في حال كان تضاعف )B1( HCV قابال لكتشاف في مستوى مرتفع خالل أو بعد التخلص من HBV مظاهر التهاب الكبد C المزمن التي يتحكم بها المرك ب المناعي و ص ف ت عدة مظاهر جهازية يتحكم بها المرك ب المناعي الخاص بعدوى HCV المزمنة. قد يدفع انتشار الخاليا اللمفاوية B بتواجد الغلوبولين المناعي البردي المختلط إلى إحداث 228 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

31 مجلة علم الكبد Guidelines التهاب في األوعية الدموية الجهازية وذلك يشمل عدة أعضاء كنتيجة لترسب المعقدات المناعية في األوعية الدموية. تعتمد معالجة وجود الغلوبولينات المناعية البردية على العالج )ضد الفيروسي( السببي و/ أو العالج الكابت للمناعة. است خد م كل من ريتوكسيماب rituximab والجسم المضاد تجاه مضاد CD20 وحيد النسيلة ألجل كل من تأثر الجلد واألعضاء. هناك ارتباط هام ما بين التهاب الكبد C و ليمفوم الخاليا B اال هودجكيني )هودجسيني(. إن لمفوم الخاليا B الكبير االنتشاري هو األكثر شيوعا. تمت معالجة المرض بوساطة أنظمة عناية RCHOP معيارية تظهر نتائج ريتوكسيماب وكأنه قد تعززت ولو أن ريتوكسيماب قد يعزز التضاعف الفيروسي. ر ب ط توكسيماب مع إمكانية حدوث السمية الكبدية و ارتفاعات في االنتقال بالرغم من أن الخطر متدن. يكون االرتباط ما بين اإلصابة ب HCV المزمن والداء الكلوي المزمن وطيدا بشكل جيد. ر صدت طائفة من اآلفات النسيجية لكن المعظم كان التهاب كبيبات الكلى التكاثري الغشائي I عادة في إطار النوع II من تواجد الغلوبولين المناعي البردي المختلط. قد يحدث التهاب الكبيبات البؤري القطعي التهاب أوعية دموية تشاركية والتهاب الكلية الخاللي. وتشمل الن ه ج الخاصة بعالج الداء الكلوي المرتبط ب HCV العالج ضد الفيروسي الستيروئيدات القشرية والسيكلوفوسفاميد عالج استنزاف الخاليا للوقاية من تشكل معقدات مناعية أو تبادل البالسما. من الممكن لكن غير مؤكد بأن النتيجة ستتحسن بمالحظة استجابة أكثر فعالية وسرعة تجاه المضادات الفيروسية مع األنظمة العالجية ضد الفيروسية الخالية من انترفيرون.IFN-free ظهرت بعض األدلة بأن ريتوكسيماب أحدث داء كلويا أثناء تدبير اإلصابة ب.HCV مع ذلك توجد هناك استفهامات بخصوص ن ه ج أمانه واستخدامه األمثل مع DAAs سريعة التأثير التي بحاجة لمعالجة. ينصح باتباع متعددة التخصصات. ينبغي استخدام أنظمة خالية من انترفيرون جديدة بالشكل األنسب لمعالجة اللمفوم المرتبط ب HCV لكن تأثير SVR على مجمل التقديرات غير معروف حتى اآلن. يتطلب التأثير الخاص بالعالجات ضد الفيروسية الجديدة مع استنزاف الخاليا B مزيدا من الدراسة. إن نهجا متعددة االختصاصات مع المراقبة الدقيقة للوظيفة الكبدية مطلوبان )B1( ينبغي أن يؤخذ العالج ضد الفيروسي المناسب بعين االعتبار لمعالجة تواجد الغلوبولين المناعي البردي المختلط و الداء الكلوي المرتبط باإلصابة المزمنة من HCV إن تقييم دور الريتوكسيماب في معالجة الداء الكلوي المتعلق ب.HCV مطلوب. ستتطلب السرعة األكبر في تثبيط تضاعف HCV ومعدالت SVR المرتفعة ربطا مع استجابة اإلصابة الكلوية و تواجد الغلوبولين المناعي البردي المختلط. المراقبة الدقيقة إلزامية للحوادث الشديدة )B1( المرضى مع اعتالت مصاحبة مرضى الغسل الكلوي إن عدوى HCV منتشرة في جماعات الغسيل الكلوي وترتبط مع الخطر المرتفع لجميع مسببات الوفيات المتعلقة بالكبد. يبقى داء األوعية القلبية مع ذلك المسبب الرئيس للموث في مرضى الغسل بغض النظر عن حالة.HCV في كافة األوضاع يتطلب ترشي المرضى للغسيل الكلوي من أجل عالج ضد فيروسي أهمية خاصة من الظروف المرضية المرافقة باعتبار أن الداء الكبدي يمكن أن يؤثر بشكل بسيط على االعتالت والوفيات المتنبئ بها عند المرضى. يمكن أن ت سر ع األذية الكبدية المرتبطة ب HCV بوساطة الكبت )الكبح( المناعي. لهذا السبب ينبغي أخذ العالج ضد الفيروسي بعين االعتبار لجميع مرضى الغسيل الكلوي المرش حين لعملية زراعة الكلية. إن استخدام الريبافيرين يعتبر معضلة في هذا الوضع. يوصى بجرعة فردية من ربافيرين بجرعة من 200 ملغ/يوم أو 200 ملغ/كل يوم وآخر أو 200 ملغ/ثالث مرات اسبوعيا بعد الغسل الكلوي والدعم الدموي الكبيرsupport hematopoietic يعتبر أمرا أساسيا. ال توجد بيانات منشورة لتوصيف الحركية الدوائية األمان والفعالية الخاصة بالتجريع لمضادات HCV الخالية من انترفيرون IFN-free بالنسبة لمرضى الغسيل الكلوي. وهي حاجة عاجلة غير لم يتم تلبيتها. ينبغي أخذ مرضى الغسيل الكلوي بعين االعتبار فيما يتعلق بالعالج ضد الفيروسي وخاصة أولئك المرشحين المناسبين لعملية الزراعة الكلوية )B1( ينبغي أن يحصل مرضى الغسل الكلوي على نظام عالجي خال من انترفيرون IFN- free وخال من ريبافيرين ribavirin-free إن أمكن لمدة 12 أسبوعا للمرضى الذين ال يعانون من تشمع الكبد لمدة 24 سبوعا للمرضى الذين يعانون من تشمع الكبد )B1( يتم التخلص من سيميبريفير داكالتاسفير والترافق باريتابريفير المدعم بريتونافير أومبيتاسفير و داسابوفير عن طريق االستقالب الكبدي ويمكن استخدامهم من قبل المرضى الذين يعانون داء كلويا حادا )A1( ال ينبغي وصف السوفوسبوفير للمرضى الذين لديهم > 30 egfr مل/ دقيقة/ 1.73 م 2 أو الذين هم في المرحلة النهائية من الداء الكلوي إلى أن يتوفر المزيد من البيانات )B2( الحاجة غير معروفة بما يخص التعديالت على الجرعة الخاصة بمضادات HCV مباشرة التأثير HCV DAAs للمرضى الذين يقومون بالغسل الكلوي ال تتوفر بيانات تتعلق بأمان التجريع والفعالية لهذه المجموعة. وبالتالي ينبغي استخدام هذه األدوية مع الحذر الشديد للمرضى الذين يعانون من داء كلوي حاد وفقط في الحاالت القصوى التي تهدد حياة المرضى الذين يقومون بالغسل الكلوي )B1( مستقبلوا زراعة األعضاء الصلبة غير الكبدية يمكن أن ت رب ط العدوى ب HCV عند مستقبلي زراعة الكلية بارتفاع في معدل تقدم التليف الكبدي تظهر معظم الدراسات عبى مجموعات الزراعة الكلوية أن إيجابية HCV ارتبط ت مع فساد الطعم الكلوي ونجاة المريض. يعكس البقاء على قيد الحياة بطعم فاسد جزئيا زيادة الوفيات بين المرضى. باإلضافة إلى أنه قد تؤثر أسباب محددة تتعلق ب HCV كالتهاب الكبيبات الكلوية والخطر المرتفع للسكري على نتائج الطعم. تتعلق إيجابية HCV مع زيادة جميع المسببات والوفيات المتعلقة بالكبد رغم أن ه يبقى داء األوعية القلبية المسبب الرئيس لموت المريض ]109[. يعتبر التشمع الكبدي مؤشرا على ضعف فرص النجاة ما بعد الزراعة بعد الزراعة الكلوية إنه لمن المستحسن أن يتم تقييم المرحلة الخاصة بالتليف الكبدي لجميع المرشحين للزراعة الكلوية إيجابيي[ 94 ]. HCV مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

32 دليل إرشادي Guidelines بخصوص المرضى الذين يعانون من تليف كبد مشخ ص وارتفاع في ضغط الدم البابي الذين لم تنجح لديهم معالجة HCV ضد الفيروسية أو لم تناسبهم فقد يكون زرع الكلى المعزولة مضادا لستطباب وهنا يجب األخذ بعين االعتبار القيام بزرع مشترك للكبد والكلية كليهما. وبما أن المعالجة المعتمدة على انترفيرون قد تؤدي لرفض الطعم فإن هناك حاجة ملحة لتوفير أنظمة عالجية خالية من انترفيرون لهؤالء المرضى. هذا من شأنه أن يحدد إذا كان ينبغي على المرضى الذين يعانون من التهاب كبد C مزمن بدون تشمع كبدي أن يتقدموا بشكل مثالي للخضوع للزراعة الكلوية مع التوقع بأن ه يمكن التشافي من التهاب الكبد C ما بعد الزراعة لتحسين النتائج. إن البيانات الخاصة بعدوى HCV بعد عملية زراعة القلب نادرة ومثيرة للجدل مع دراسات تظهر معدالت نجاة منخفضة أو غير متغيرة تجاه المرضى المصابين ب.HCV ال تتوفر دراسات على مخاطر و فوائد العالج ضد الفيروسي على هؤالء المرضى وكما أن خطر حدوث رفض للطعم بعد المعالجة بوساطة IFN-a يبقى غير واضح. في هذا السياق يجب أن تعتمد معالجة العدوى المزمنة بHCV في المستقبلين للزراعة القلبية على أنظمة دوائية خالية من انترفيرون IFN-free كمتا ينبغي تقييم األعراض كل على حدة في حال كانت اإلصابة ب HCV مهددة للحياة. تصنف التوجيهات العالمية اإلصابة المزمنة ب HCV كتداخل مع زراعة الرئة ]111[. أوصى بعد المؤلفين معالجة المرش حين للزراعة الرئوية قبل عملية الزرع لكن هناك خبرة محدودة في هذا المجال, ال تتوف بيانات عن تأثير عدوى HCV ومعالجتها بعد زراعة البنكرياس أو األمعاء الدقيقة. قد تتفادى معالجة HCV قبل الزراعة الكلوية الوفاة المتعلقة بالكبد عند المرضى ما بعد الزراعة وقد تحمي من األسباب المحد دة ب HCV التي تسبب خلل وظائف الطعم الكلوي. عندما يكون باإلمكان ينبغي أن تعطى المعالجة ضد الفيروسية للمستقبلين المحتم لين لعملية الزراعة قبل أن يوضعوا على قائمة الزراعة الكلوية. ينبغي أن يحصل هؤالء المرضى على نظام عالجي خال من انترفيرون وخال من ريبافيرين إن أمكن لمدة 12 أسبوعا للمرضى الذين ال يعانون من التشمع الكبدي أو 24 أسبوعا للمرضة الذين يعانون من تشمع كبدي معاوض )A )Child-Pugh باتباع ال التي ذكرت في األعلى. مع ذلك ال تتوفر بيانات حول األمان والفعالية لهذه المجموعة والحاجة لتعديالت على جرعة DAAs الجديدة غير معروفة. وبالتالي ينبغي أن تستخد م هذه األدويةمع الحذر الشديد كما أن ه ال ينبغي وصف سوفوسبوفير للمرضى ب 30< egfr مل/دقيقة/ 1.73 م 2 أو في المرحلة النهائية من الداء الكلوي إلى أن يتوفر المزيد من البيانات )B1( ينبغي أن يحصل المرضى الذين لديهم مؤشر على عالج مضاد ل HCV على نظام خال من انترفيرون عند المستقبلين لزراعة عضو صلب غير كبدي وذلك باتباع ال التي ذكرت في األعلى فيما يتعلق بالنظام العالجي وتدبير تداخالت دواء- دواء مع سيكلوسبورين وتاكروليموس عندما يكون ذلك مناسبا )B2( المدمنون النشطون على المخدرات والمرضى تحت العالج بآلية تبديل المخدر القوي بمخدر أقل شدة تساهم المجموعات المعمرة من الناس الذين يتعاطون المخدرات عن طريق الحقن )PWID( الذين يعانون من HCV مزمن وامتصاص منخفض للعالج بشكل كبير في الجماعات التي تعاني من داء كبدي متقدم أو الوفيات المتعلقة بالكبد ]112,113[. يق د ر انتشار HCV عبر الذين يتعاطون المخدرات عن طريق الحقن PWIDs يقدر بحوالي ] [ 65% و> 80% ما بين الذين يتعاطون المخدرات عن طريق الحقن لمدة طويلة ]114[. ينبغي أنو تؤخذ معالجة HCV بعين االعتبار للذين يتعاطون المخدرات عن طريق الحقن PWIDs بشرط أن يكونوا راغبين بالحصول على العالج وأن يكونو مستعدين ألن يلتزموا بالمواعيد بانتظام. التوجيهات الخاص بالفحص قبل العالجي لألفراد المصابين ب HCV متوفرة ]5,117[. تقترح دراسات النمذجة بأن ه يمكن أن يخف ض تنفيذ المعالجة الخاصة ب HCV ل PWIDs انتقال الفيروس ]118,119[ يجيب اتخاذ قرارات المعالجة لكل حالة على حدى. األشخاص الذين يتعاطون المخدرات عن طريق الحقن PWIDs الذين يعانون من قضايا اجتماعية جارية و/أو الذين لديهم تاريخ مع مرض نفسي أو تعاطي مخدرات أكثر تكرارا خالل المعالجة هم خطر امتثال أقل للمعالجة واحتمال تحقيق SVR منخفض ويحتاجون ألن تتم مراقبتهم عن كثب خالل العالج وأيضا يحتاجون إجراءات دعم أكثر. تم إيصال المعالجة الخاصة ب HCV بنجاح لمن يتعاطون المخدرات عن طريق نماذج سريرية مختلفة بما فيها عبر المشفى العام ألمراض الكبد وعيادات التهاب الكبد الفيروسي عيادات إزالة سمي ة المخدرات عيادات العالج األفيوني البديل عيادات السجون والعيادات المجتمعية. نوقشت استراتيجيات دعم االمتثال للعالج في األعلى. استبعد التطوير السريري ل DAAs األفراد ذوي االستخدام النشط للمخدرات لكن تضمنت عدة تجارب أولئك الذين يخضعون للعالج األفيوني البديل. لم يتم عرض بيانات األمان وحصيلة المعالجة المعتمدان على DAA في التجارب السريرية للمجموعات الفرعية لألفراد الخاضعين للعالج األفيوني البديل. أجريت دراسات على تداخالت الدواء-دواء مع السوفوسبوفير والسيميبريفير من ناحية ميثادون [120] methadone بوبرينورفين [121] buprenorphine من ناحية أخرى بدون ظهور تداخالت سريرية هامة. إن الدراسات الخاصة بتداخالت داكالتاسفير وميثادون/بوبرينورفين قيد التنفيذ. باإلضافة للعالج األفيوني البديل فإن مضادات االكتئاب مضادات الذهان والمهدئات ت ست خد م بشكل متكرر من قبل المرضى أو المرضى الذين يعانون من مشاكل إدمانية. لم ترصد تداخالت دواء-دواء هامة مع سوفوسبوفير. يرفع السيميبريفير من تراكيز الدم الخاصة بالميدازوالم midazolam الموصوف فمويا وبشكل محتمل تريازوالم.triazolam هذا ما يبرر للحذر عندما توصف هذه األدوية بشكل مرافق مع وجود مؤشر عالجي دقيق عبر الطريق الفموي. بيانات قليلة متوفرة مع داكالتاسفير. لم ت ن ف ذ دراسات عن الحرائك الدوائية فيما يتعلق بتعاطي المخدرات الترفيهي وغير المشروع. 230 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

33 مجلة علم الكبد Guidelines ينبغي أن ي خت ب ر PWIDs تجاه األجسام الضدية الخاصة ب HCV و إن كانوا سلبيين بشكل روتيني وطوعي كل 12-6 أسبوعا )B1( ينبغي توفير معدات حقن نظيفة ل PWIDs وأن يصلوا العالج األفيوني البديل كجزء من برامج الحد من الضرر الشامل واسعة النطاق بما في ذلك السجون )B( ينبغي أن يتضمن التعليم ما قبل العالجي مناقشات عن انتقال HCV عوامل خطورة تقدم التليف الكبدي المعالجة خطر معاودة العدوى واستراتيجيات الحد من الخطر )B1( ينبغي أن ي نص ح PWIDs لتعديل تناول الكحول أو االمتناع عنه إذا كان هناك دليل على وجود داء كبدي متقدم )A1( ينبغي أن ي نص ح PWIDs لتعديل استخدام الحشيش )حشيش القنب( أو االمتناع عنه إذا كان هنالك دليل على وجود داء كبدي متقدم )B2( ينبغي النظر في معالجة HCV ل PWIDs على أساس إفرادي وأن يتم توصيلها من خالل فريق متعدد االختصاصات )A1( ينبغي أن يتضمن التقييم ما قبل العالجي تقييم السكن التعليم القضايا الثقافية العمل االجتماعي والدعم الشؤون المالية التغذية واستخدام المخدرات والكحول. ينبغي أن يتم ربط PWIDs مع خدمة الدعم االجتماعي ودعم األقران في حال التوفر )A1( لم يرب ط كل منتاريخ تعاطي المخدرات عبر الوريد والتعاطي الحديث للمخدرات عند البدء بالعالج مع انخفاض SVR ويجب أن ي ت خذ القرار العالجي لكل حالة على حدة )B1( إن كال من متعاطي المخدرات والكحول أو أية مرضى آخرين ممن يعانون من مشاكل اجتماعية و/أو تاريخ من مرض نفسي والذين قاموا بتعاط أكثر تكرارا للمخدرات خالل المعالجة هم في خطر امثال أخفض للعالج واحتمال تحقيق أخفض ل.SVR تلزمهم المراقبة بشكل أدق خالل المعالجة ويحتاجون لدعم مكث ف بعدة تخصصات )B1( هناك حاجة لتقييم أمان وفعالية أنظمة دوائية جديدة التي تحتوي أو ال تحتوي على انترفيرون في (C1) PWIDs ينبغي أن يحصل PWIDs الذين يخضعون لعالج أفيوني بديل على نظام دوائي خال من انترفيرون )B1( IFN-fee إن األنظمة الدوائية المضادة لHCV التي يمكن أن تستخد م من قبل PWIDs هي ذاتها التي تستخدم من قبل من ليسوا.PWIDs ال تتطلب هذه األنظمة الدوائية تعديال على جرعتي ميثادون methadone و بوبرينورفين buprenorphine لكن ينبغي أن تجري مراقبة لعالمات سمية األفيون أو االنسحاب.withdrawal هناك حاجة لمزيد من البيانات فيما يتعلق بالداكالتاسفير )B1( ينبغي أن يتم اإلدراك بشكل أكبر أن الزراعة الكبدي هي خيار عالجي ألصحاب التاريخ في تعاطي المخدرات عن طريق الحقن )B1( ال يعتبر العالج األفيوني البديل مضادا استطبابيا لعملية الزراعة الكبدي وينبغي أن ي نص ح األفراد الخاضعين لألفيون البديل أن يخفضوا أو أن يوقفوا العالج )B1( االعتالت الهيموغلوبينية إن الثاالسيميا الكبرى هي االعتالل الهيموغلوبيني المرتبط مع التهاب الكبد C المزمن األكثر تكرارا والذي يتطلب نقل دم متكرر ويكون مسيطرا في البلدان حيث قد يكون أو سبق وكان فحص الدم الذي سيتم التزو د به دون المستوى األمثل. تكون عدوى HCV المزمنة متكررة أيضا في األفراد الذين يعانون من فقر الدم المنجلي. كثيرا ت كبح المعالجة عند هؤالء المرضى ألن كال من PegIFN-α وريبافيرين قد يسببان فقر الدم. لم تنشر تجارب خاصة بالعالج ضد الفيروسي في هذه الجماعة لكن التجارب قيد التنفيذ. ال يوجد هناك سبب العتبار هذه األدوية مضادات استطبابية بشكل خاص في ظل غياب الدراسات المنشورة حول اختبار أمان األنظمة العالجية الخالية من انترفيرون في المرضى الذين يعانون من اعتالت هيموغلولينية. لهذا فإنه ينبغي أن تستخد م األنظمة العالجية الخالية من انترفيرون وريبافيرين من قبل هؤالء المرضى ألن لديهم أفضليه لعدم تفاقم فقر الدم. تتماثل مؤشرات عالج HCV في المرضى الذين يعانون أو ال يعانون من اعتالت هيموغلوبينية )A1( ينبغي معالجة المرضى الذين يعانون من اعتالت هيموغلوبينية بوساطة نظام عالجي خال من انترفيرون بدون ريبافيرين )B1( تتماثل األنظمة المضادة ل HCV التي يمكن أن تستخدم من قبل المرضى الذين يعانون من اعتالت هيموغلوبينية وتلك التي تستخدم من قبل المرضى الذين ال يعانون من اعتالت هيموغلوبينية )B1( يوصى بالمراقبة الدقيقة عندما تكون هناك حاجة الستخدام ريبافيرين كما أن نقل الدم أعراض النزف قد يكون مطلوبا )B2( إن الناعور )الهيموفيليا( اضطراب نزفي وراثي يحدث بسبب عوز أي من العاملين الثامن والحادي عشر للناعور A و B على التتالي. يعاني المرضى من نزوف تلقائية ورض ي ة. وتكون المعالجة معتمدة على الحقن التعويضي لكل من هذين العاملين والتي حتى اآلن يحض ران من التبرعات البالسماوية. تحضر عوامل تخثر الدم المركزة من تجمعات تحتوي على ما يصل ل 30 ألف تبرع بالسماوي وقبل عام 1985 كانت تحقن في المستقبلين بدون أي تثبيط فيروسي. تعر ض المرضى المصابون بالناعور الذين كان يحصلون على مركزات لم يتم تثبيطها فيروسيا حتى عام 1985 ألن يصابوا ب HCV بفرصة 100% تقريبا مع تعرضهم األول للمركز. هناك عدد من اضطرابات نزفية وراثية أخرى التي تم عالجها بوساطة هذه المركزات بما فيها داء فون ويلبراند von Willebrand والع وز للفايبرينوجين والعوامل الثاني السابع العاشر الحادي عشر والثالث عشر. يشابه التقدم للمرحلة النهائية من داء كبدي عند المرضى المصابين بالناعور ذلك الذي يحدث عند األفراد إيجابيي HCV في الجماعة العامة. يماثل التحري عن داء كبدي مزمن في الناعور ذلك الذي يجري عند األفراد غير المصابين بالناعور. عززت خزعات الكبد الوداجية النقلية transjugular من أمان اإلجراء. يمكن االستفادة من طرائق غير نفاذة لمراقة تقدم المرض. إن الموت الناتج بسبب الفشل الكلوي عند األفراد إيجابيي HCV هو السبب األكثر شيوعا للموت بين المرضى الذين يعانون من اضطرابات نزفية وراثية. مع توقع بعدم إمكانية دراسة نسيج الكبد فإن تبدير التهاب الكبد C الوبائي عند الذين يعانون من الناعور متشابه مع من هم غير مصابون بالناعور. هناك مضادات HCV مباشرة التأثير يمكن تطبيقها على المرضى الذين يعانون من الناعور. مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

34 دليل إرشادي Guidelines تم تنفيذ أكثر من 100 زراعة لمرضى يعانون من الناعور حول العالم. و صف تركيز من العاملين الثامن/التاسع مباشرة قبل العملية سواء عبر إعطاء حقنة تحوي على كمية كبيرة من الدواء أو عن طريق الضخ المستمر ومباشرة في الفترة الحقة للعمل الجراحي الممتدة من 12 إلى 24 ساعة وإن المزيد من التركيز غير مطلوب بعد ذلك. اإلصابة المرافقة ب HCV/HIV ال تتعارض مع زراعة الكبد في حالة الناعور. تتماثل مؤشرات عملية زراعة الكبد ما بين البشر المصابين بالناعور وأولئك األفراد غير المصابين لكن لدى هذا اإلجراء أفضلية كبيرة إلنتاج عالج مظهري للناعور كنتيجة لعملية إنتاج العامل الثامن من قبل الكبد المزروع. تتماثل مؤشرات عالج HCV في المرضى الذين يعانون وال يعانون من اضطرابات نزفية )A1( تتطلب احتمالية حدوث تداخالت دواء-دواء في المرضى الذين يعانون من عدوى HCV-HIV مرافقة والذين يحصلون على عوامل ضد فيروسية الحذر في اختيار هذه العوامل )A1( SVR مرتفعة )>90%( مع استخدام العالج المفرد من PegIFN-α بغض بالنظر عن النمط الوراثي الخاص بفيروس.HCV ر ص د ت معدالت SVR أخفض مع استخدام هذا النظام من قبل المرضى الذين يعانون من عدوى HIV مرافقة. ال يرفع العالج الترافقي بوساطة جرعة ريبافيرين معدل SVR عند المرضى الذين يعانون من عدوى HCV مفردة لكن تم أخذه بعين االعتبار خالل معالجة المرضى ذوي االستجابة البطيئة عدوى HIV مرافقة ومؤشرات سلبية أخرى لستجابة العالجية ] [. رص د ت دراسة معدالت أعلى ل SVR بعد إضافة تيالبريفير إلى PegIFN-α وريبافيرين للمرضى المصابين بعدوى HIV مرافقة المصابون بالنمط الوراثي ]131[. 1 ال تتوفر بيانات حول استخدام األنظمة العالجية الجديدة الخالية من انترفيرون IFN-free في المرضى الطين يعانون من التهاب الكبد C الحاد. لم يتم تحديد التوقيت األمثل للبدء بالعالج بشكل قاطع. يقدر بعض الباحثين أن ه عند بدء ارتفاع ALT )أالنين أمينوترانسفيراز( بوجود أو عدم وجود أعراض سريرية يمكن أن يكون الوقت األمثل للبدء بالمعالجة ] [. واقت ر ح أيضا بأن ه ينبغي أن ي تب ع المرضى ب تعداد كمي ل HCV RNA كل 4 أسابيع وينبغي البدء بمعالجة من يبقى منهم إيجابيا ل HCV RNA عند األسابيع االثني عشر فقط ]136[. يمكن أن ت ست نت ج ال لمعالجة المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد C الحاد فقط من النتائج المستمدة من المرضى السابقين والمصابين بعدوى مزمنة أكثر صعوبة للعالج. ال مؤشر حاليا لعالج ضد فيروسي ما بعد التعرض للفيروس في غياب انتقاالت HCV المدو نة. متابعة حالة المرضى غير المعال جين والمرضى الذين فشلوا تجاه العالج ينبغي المتابعة بشكل منتظم للمرضى غير المعال جين والذين يعانون من التهاب الكبد C المزمن وأولئك الذين فشلوا تجاه تحقيق استجابة للمعالجة السابقة. ينبغي تدوين السبب )األسباب( المؤدي )المؤدية( لعدم المعالجة والمعال جة الفاشلة بشكل واضح. ينبغي خضوع المرضى غير المعال جين للفحص كل سنة إلى سنتين بطريقة غير نفاذة. ينبغي أن يخضع المرضى الذين يعانون من التشمع الكبدي إلى إشراف محدد خاص ب HCC كل 6 أشهر. ينبغي متابعة المرضى غير المعال جين الذين يعانون من التهاب الكبد C المزمن وأولئك الذين فشلو لعالج سابق بشكل منتظم )A1( تكون الطرق غير النفاذة لتحديد مراحل التليف الكبدي هي األفضل للفحص الخاص بالمتابعة ضمن فواصل بين الوقت واآلخر )A1( يجب االستمرار باإلشراف على HCC إلى أجل غير مسمى للمرضى الذين يعانون من التشمع الكبد )A1( معالجة التهاب الكبد C الحاد ال تظهر أعراض عند أغلب المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد C الحاد ال تظهر لديهم أعراض لكن المعدل العالي لحدوث التشمع متوقع في حال عدم المعالجة )50-90%(. ارتبط المرض ذو األعراض المترافقة مع يرقان النوع الجندري األنثوي العمر الصغير وتعدد األشكال الجينية في منطقة upstream من المورثة IL28B مع التخلص الفيروسي التلقائي لكن أي ا من هذه المعايير يستطيع التنبؤ بشكل قاطع على المستوى الفردي. ينبغي أخذ المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد C الحاد بعين االعتبار من أجل العالج ضد الفيروسية للوقائية من التقدم اللتهاب الكبد C المزمن. ر ص د ت معدالت باالعتماد على البيانات الموجودة يمكن استخدام العالج المفرد من PegIFN-α ميكروغرام/األسبوع أو PegIFN-α2b PegIFN-α2a( ميكروغرام/كغ/األسبوع( لمدة 12 أسبوعا للمرضى الذين يعانون من التهاب الكبد C الحاد والذين سيحققون SVR إلى ما يصل إلى 90% من الحاالت )A1( ينبغي أن يتم إرفاق (PegIFN-α2a 180 PegIFN-α ميكروغرام/األسبوع أو PegIFN-α2b 1.5 ميكروغرام/كغ/األسبوع( مع ريبافيرين يومي معتمد على الوزن )1000 أو 1200 ملغ للمرضى الذين هم <75 كغ أو 75 كغ على التتالي( لمدة 24 أسبوعا في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد C الحاد والمصابين بعدوى HIV مرافقة )B1( بالرغم من عدم توفر بيانات بعد إال أنه يمكن استخدام أنظمة خالية من انترفيرون SVR لمعالجة هؤالء المرضى بما أنه من المتوقع أن يحققوا معدالت IFN-free عالية. يمكن استخدام ذات الجرعات والفترات الزمنية للمرضى الذين يعانون من التهاب الكبد C المزمن بدون ريبافيرين إلى أن تشير بيانات جديدة إلى إذا كانت المعالجة األقصر و/أو األقل كثافة كافية ألن تحقق معدالت عالية من شفاء العدوى )B1( ال مؤشر حاليا لعالج ضد فيروسي ما بعد التعرض للفيروس في غياب انتقاالت )B1( المدو نة HCV عالجات جديدة منظورة أنظمة عالجية أخرى هي في مرحلة التطوير السرير ويمكن أن تصل السوق خالل السنوات القليلة الحقة. وتتضمن: األنظمة النعتمدة على النكليوتيد التناظري nucleotide analogue-based ترافقات ثالثية خالية من النكليوتيد nucleotide-free من ثالثة أدوية كل مها بحاجز منخفض لحدوث المقاومة والذين يحققون مجتمعين حاجزا مرتفعا 232 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

35 مجلة علم الكبد Guidelines [7] Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: [8] Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364: [9] Poordad F, McCone Jr J, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: [10] Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364: [11] Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014;384: [12] Doab A, Treloar C, Dore GJ. Knowledge and attitudes about treatment for hepatitis C virus infection and barriers to treatment among current injection drug users in Australia. Clin Infect Dis 2005;40:S313 S320. [13] Jensen DM, O Leary JG, Pockros PJ, Sherman KE, Kwo PY, Mailliard ME, et al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens for hepatitis C: realworld experience in a diverse, longitudinal observational cohort. Hepatology 2014;60:219A. [14] Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370: [15] Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter Y, et al. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the significance and presentation of recommendations. J Clin Epidemiol 2013;66: [16] Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnosis and management of chronic viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22: [17] Kamili S, Drobeniuc J, Araujo AC, Hayden TM. Laboratory diagnostics for hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2012;55:S43 S48. [18] Martinot-Peignoux M, Stern C, Maylin S, Ripault MP, Boyer N, Leclere L, et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin. Hepatology 2010;51: [19] Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, Cooksley WG, Zeuzem S, Dieterich DT, et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology 2010;139: [20] Castera L, Sebastiani G, Le Bail B, de Ledinghen V, Couzigou P, Alberti A. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52: [21] Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128: [22] Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Hepatitis C virus (HCV) genotype 1 subtype identification in new HCV drug development and future clinical practice. PLoS One 2009;4:e8209. [23] Huisman MT, Snoeys J, Monbaliu J, Martens MA, Sekar VJ, Raoof A. In vitro studies investigating the mechanism of interaction between TMC435 and hepatic transporters. Hepatology 2010;52:461A. [24] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014;60: [25] Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368: [26] Mishra P, Florian J, Qi K, Zeng W, Naeger LK, Donaldson E, et al. FDA perspective on sofosbuvir therapy for patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection who did not respond to treatment with pegylated interferon and ribavirin. Gastroenterology 2014;147: [27] Pol S, Sulkowski M, Hassanein T, Gane E, Liyun N, Ho H, et al. Successful retreatment with sofosbuvir of HCV genotype 1-infected patients who failed prior therapy with peginterferon plus ribavirin plus one or two additional direct-acting antiviral agents. J Hepatol 2014;60:S23. [28] Dieterich D, Bacon BR, Flamm SL, Kowdley KV, Milligan S, Tsai N, et al. Evaluation of sofosbuvir and simeprevir-based regimens in the TRIO تجاه المقاومة وترافقات ثنائية خالية النكليوتيد من دواءين يتضمنان على األقل دواء»الجيل الثاني«واحدا بحاجز أكثر ارتفاعا تجاه المقاومة ]137,138[. ستكون العوامل الجديدة تجاه األنواع المختلفة من األنماط الوراثية ذات الفعالية الكبيرة والحاجز األكثر ارتفاعا تجاه المقاومة مطلوبة لمواجهة المقاومة الدوائية المرتبطة باالخفاقات العالجية كتوسيع عالجي. لهذا فإن ه سيتم تحديث هذه ال بشكل منتظم التباع األنظمة العالجية الجديدة المصر ح بها من قبل وكالة األدوية األوربية. تعارضات مصالح.Gilead منح ودعم البحث: شركة :Jean-Michel Pawlotsky المجالس االستشارية: Gilead Bristol-Myers Squibb Accillion Abbvie Bristol-Myers Squibb Abbvie والتدريس: التحدث وMerck. Janssen وRoche. Merck Janssen Gilead وMerck. Janssen Gilead Abvie المجالس االستشارية: :Alessio Aghemo التحدث والتدريس: Janssen Gilead Bristol-Myers Squibb Abbvie وRoche. Merck Gilead Bristol-Meyrs Squibb Abbvie منح ودعم البحث: :David Back Merck Janssen وViiv. المجالس االستشارية: Janssen Gilead Abbvie و Janssen Gilead Bristol-Meyrs Squibb Abbvie التحدث التدريس:.Merck وMerck. Bristol-Meyrs Squibb Abbvie منح ودعم البحث: :Geoffrey Dusheiko Janssen GlaxoSmithKline Gilead وMerck. المجالس االستشارية: Janssen GlaxoSmithKline Gilead Bristol-Meyrs Squibb Abbvie وMerck. التحدث والتدريس: Gilead Bristol-Meyrs Squibb Abbvie وMerck. Janssen GlaxoSmithKline Abbvie المجالس االستشارية:.Janssen منح ودعم البحث: :Xavier Forns.Janssen Gilead التحدث والتدريس:.Janssen Gilead Abbvie : المجالس االستشارية:.Gilead منح ودعم البحث: :Massimo Puoti Janssen Gilead Bristol-Meyrs Squibb وMerck. التحدث والتدريس: وMerck. Janssen Gilead Bristol-Meyrs Squibb Gilead Abbvie Abbott Molecular منح ودعم البحث: :Cristoph Sarrazin Abbott Molecular النصح: مجالس وSiemens. Roche Qiagen Janssen وMerck. Janssen Gilead Bristol-Meyrs Squibb Achillion Abbvie التحدث والتدريس: Bristol-Myers Squibb Abbvie Abbott Molecular References Qiagen Merck Janssen Gilead وسيمينز. [1] Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011;17: [2] Arase Y, Kobayashi M, Suzuki F, Suzuki Y, Kawamura Y, Akuta N, et al. Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. Hepatology 2013;57: [3] van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308: [4] Alsop D, Younossi Z, Stepanova M, Afdhal NH. Cerebral MR spectroscopy and patient-reported mental health outcomes in hepatitis C genotype 1 naive patients treated with ledipasvir and sofosbuvir. Hepatology 2014;60:221A. [5] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55: [6] Antaki N, Craxi A, Kamal S, Moucari R, Van der Merwe S, Haffar S, et al. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5, and 6: an international consensus report. Liver Int 2010;30: مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

36 Guidelines network: academic and community treatment of a real-world, heterogeneous population. Hepatology 2014;60:220A. [29] Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, Fried MW, Radu M, Rafalsky VV, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatmentnaive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST- 1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014;384: [30] Manns M, Marcellin P, Poordad F, de Araujo ES, Buti M, Horsmans Y, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384: [31] Dieterich D, Rockstroh JK, Orkin C, Gutierrez F, Klein MB, Reynes J, et al. Simeprevir (TMC435) with pegylated interferon/ribavirin in patients coinfected with HCV genotype 1 and HIV-1: a phase 3 study. Clin Infect Dis 2014;59: [32] Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, Gane E, Bronowicki JP, Andreone P, et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology 2014;146: [33] Reddy KR, Zeuzem S, Zoulim F, Weiland O, Horban A, Stanciu C, et al. Simeprevir versus telaprevir with peginterferon and ribavirin in previous null or partial responders with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (ATTAIN): a randomised, double-blind, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2015;15: [34] Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370: [35] Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370: [36] Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370: [37] Townsend KS, Osinusi A, Nelson AK, Kohli A, Gross C, Polis MA, et al. High efficacy of sofosbuvir/ledipasvir for the treatment of HCV genotype 1 in patients coinfected with HIV on and off antiretroviral therapy: results from the NIAID ERADICATE trial. Hepatology 2014;60:240A. [38] Bourlière M, Sulkowski MS, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, Lawitz E, et al. An integrated safety and efficacy analysis of >500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin. Hepatology 2014;60:239A. [39] Bourlière M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, Hézode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir/sofosbuvir fixed dose combination is safe and efficacious in cirrhotic patients who have previously failed protease-inhibitor based triple therapy. Hepatology 2014;60:1271A. [40] Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370: [41] Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370: [42] Wyles DL, Sulkowski MS, Eron JJ, Trinh R, Lalezari J, Slim J, et al. TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/HIV-1 coinfected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology 2014;60:1136A. [43] Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere M, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370: [44] Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksal I, Ferenci P, Maieron A, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatmentexperienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014;147: [45] Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT- 450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370: [46] Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368: [47] Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370: [48] Esteban R, Nyberg L, Lalezari J, Ni L, Doehle B, Kanwar B, et al. Successful retreatment with sofosbuvir-containing regimens for HCV genotype 2 or 3 دليل إرشادي Guidelines infected patients who failed prior sofosbuvir plus ribavirin therapy. J Hepatol 2014;60:S4. [49] Lawitz E, Poordad F, Brainard DM, Hyland RH, An D, Symonds WT, et al. Sofosbuvir in combination with PegIFN and ribavirin for 12 weeks provides high SVR rates in HCV-infected genotype 2 or 3 treatment-experienced patients with and without compensated cirrhosis: results from the LONESTAR-2 study. Hepatology 2013;58:1380A. [50] Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, Kowdley KV, Poordad FF, Sheikh AM, et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for noncirrhotic, treatment-naive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013;13: [51] Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. Gastroenterology 2014;370: [52] Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, et al. Alloral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase 3 study. Hepatology 2015;61: [53] Moreno C, Hezode C, Marcellin P, Bourgeois S, Francque S, Samuel D, et al. Efficacy and safety of simeprevir with PegIFN/ribavirin in naive or experienced patients infected with chronic HCV genotype 4. J Hepatol 2015;62: [54] Kapoor R, Kohli A, Sidharthan S, Sims Z, Petersen TL, Osinusi A, et al. All-oral treatment for genotype 4 chronic hepatitis C infection with sofosbuvir and ledipasvir: interim results from the NIAID SYNERGY trial. Hepatology 2014;60:321A. [55] Pol S, Reddy KR, Baykal T, Hezode C, Hassanein T, Marcellin P, et al. Interferon-free regimens of ombitasvir and ABT-450/r with or without ribavirin in patients with HCV genotype 4 infection: PEARL-I study results. Hepatology 2014;60:1129A. [56] Gane EJ, Hyland RH, An D, Svarovskaia ES, Pang PS, Symonds WT, et al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection. Hepatology 2014;60:1274A. [57] Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Overestimation and underestimation of hepatitis C virus RNA levels in a widely used real-time polymerase chain reaction-based method. Hepatology 2007;46: [58] Sarrazin C, Shiffman ML, Hadziyannis SJ, Lin A, Colucci G, Ishida H, et al. Definition of rapid virologic response with a highly sensitive real-time PCRbased HCV RNA assay in peginterferon alfa-2a plus ribavirin responseguided therapy. J Hepatol 2010;52: [59] Vermehren J, Kau A, Gartner BC, Gobel R, Zeuzem S, Sarrazin C. Differences between two real-time PCR-based hepatitis C virus (HCV) assays (RealTime HCV and Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan) and one signal amplification assay (Versant HCV RNA 3.0) for RNA detection and quantification. J Clin Microbiol 2008;46: [60] Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology 2002;36:S237 S244. [61] Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales Jr FL, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347: [62] Hadziyannis SJ, Sette Jr H, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140: [63] Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa- 2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358: [64] Shiffman ML, Salvatore J, Hubbard S, Price A, Sterling RK, Stravitz RT, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology 2007;46: [65] Soza A, Everhart JE, Ghany MG, Doo E, Heller T, Promrat K, et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36: [66] Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML, Sulkowski MS, et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology 2004;126: [67] Pockros PJ, Shiffman ML, Schiff ER, Sulkowski MS, Younossi Z, Dieterich DT, et al. Epoetin alfa improves quality of life in anemic HCV-infected patients receiving combination therapy. Hepatology 2004;40: [68] Sulkowski MS, Poordad F, Manns MP, Bronowicki JP, Reddy RK, Harrison SA, et al. Anemia during treatment with peginterferon alfa-2b/ribavirin and 234 مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

37 مجلة علم الكبد Guidelines boceprevir: analysis from the serine protease inhibitor therapy 2 (SPRINT- 2) trial. Hepatology 2013;57: [69] Alavian SM, Aalaei-Andabili SH. Education by a nurse increases the adherence to therapy in chronic hepatitis C patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:203. [70] Rodis JL, Kibbe P. Evaluation of medication adherence and quality of life in patients with hepatitis C virus receiving combination therapy. Gastroenterol Nurs 2010;33: [71] Anand BS, Currie S, Dieperink E, Bini EJ, Shen H, Ho SB, et al. Alcohol use and treatment of hepatitis C virus: results of a national multicenter study. Gastroenterology 2006;130: [72] Bruggmann P, Dampz M, Gerlach T, Kravecz L, Falcato L. Treatment outcome in relation to alcohol consumption during hepatitis C therapy: an analysis of the Swiss Hepatitis C Cohort Study. Drug Alcohol Depend 2010;110: [73] Le Lan C, Guillygomarc h A, Danielou H, Le Dreau G, Laine F, Vedeilhie C, et al. A multi-disciplinary approach to treating hepatitis C with interferon and ribavirin in alcohol-dependent patients with ongoing abuse. J Hepatol 2012;56: [74] Siu L, Foont J, Wands JR. Hepatitis C virus and alcohol. Semin Liver Dis 2009;29: [75] Backmund M, Meyer K, Edlin BR. Infrequent reinfection after successful treatment for hepatitis C virus infection in injection drug users. Clin Infect Dis 2004;39: [76] Currie SL, Ryan JC, Tracy D, Wright TL, George S, McQuaid R, et al. A prospective study to examine persistent HCV reinfection in injection drug users who have previously cleared the virus. Drug Alcohol Depend 2008;93: [77] Dalgard O. Follow-up studies of treatment for hepatitis C virus infection among injection drug users. Clin Infect Dis 2005;40:S336 S338. [78] Grebely J, Knight E, Ngai T, Genoway KA, Raffa JD, Storms M, et al. Reinfection with hepatitis C virus following sustained virological response in injection drug users. J Gastroenterol Hepatol 2010;25: [79] Grebely J, Pham ST, Matthews GV, Petoumenos K, Bull RA, Yeung B, et al. Hepatitis C virus reinfection and superinfection among treated and untreated participants with recent infection. Hepatology 2012;55: [80] Barnard RJ, Howe JA, Ogert RA, Zeuzem S, Poordad F, Gordon SC, et al. Analysis of boceprevir resistance associated amino acid variants (RAVs) in two phase 3 boceprevir clinical studies. Virology 2013;444: [81] McPhee F, Hernandez D, Yu F, Ueland J, Monikowski A, Carifa A, et al. Resistance analysis of hepatitis C virus genotype 1 prior treatment null responders receiving daclatasvir and asunaprevir. Hepatology 2013;58: [82] Sullivan JC, De Meyer S, Bartels DJ, Dierynck I, Zhang EZ, Spanks J, et al. Evolution of treatment-emergent resistant variants in telaprevir phase 3 clinical trials. Clin Infect Dis 2013;57: [83] Wang C, Sun JH, O Boyle 2nd DR, Nower P, Valera L, Roberts S, et al. Persistence of resistant variants in hepatitis C virus-infected patients treated with the NS5A replication complex inhibitor daclatasvir. Antimicrob Agents Chemother 2013;57: [84] Lenz O, Verbinnen T, Fevery B, Tambuyzer L, Vijgen L, Peeters M, et al. Virology analyses of HCV isolates from genotype 1-infected patients treated with simeprevir plus peginterferon/ribavirin in Phase IIb/III studies. J Hepatol 2015;62: [85] Krishnan P, Tripathi R, Schnell G, Reisch T, Beyer J, Irvin M, et al. Pooled analysis of resistance in patients treated with ombitasvir/abt-450/r and dasabuvir with or without ribavirin in Phase 2 and Phase 3 clinical trials. Hepatology 2014;60:1134A. [86] Sarrazin C, Dvory-Sobol H, Svarovskaia ES, Doehle B, McCarville JF, Pang PS, et al. Baseline and post-baseline resistance analyses of Phase 2/3 studies of ledipasvir/sofosbuvir ± RBV. Hepatology 2014;60:1128A. [87] Wyles DL, Pockros PJ, Yang JC, Zhu Y, Pang PS, McHutchison JG, et al. Retreatment of patients who failed prior sofosbuvir-based regimens with all-oral fixed-dose combination ledipasvir/sofosbuvir plus ribavirin for 12 weeks. Hepatology 2014;60:317A. [88] Afdhal N, Everson G, Calleja JL, McCaughan G, Symonds WT, Denning J, et al. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with and without decompensation: early virologic response and safety. J Hepatol 2014;60:S28. [89] Flamm SL, Everson GT, Charlton M, Denning JM, Arterburn S, Brandt-Sarif T, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis: preliminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology 2014;60:320A. [90] Moon C, Jung KS, Kim DY, Baatarkhuu O, Park JY, Kim BK, et al. Lower incidence of hepatocellular carcinoma and cirrhosis in hepatitis C patients with sustained virological response by pegylated interferon and ribavirin. Dig Dis Sci 2015;60: [91] Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2013;158: [92] Singal AK, Freeman Jr DH, Anand BS. Meta-analysis: interferon improves outcomes following ablation or resection of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2010;32: [93] Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa M, et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation. Hepatology 2002;35: [94] Gane E, Pilmore H. Management of chronic viral hepatitis before and after renal transplantation. Transplantation 2002;74: [95] Curry MP, Forns X, Chung RT, Terrault NA, Brown Jr R, Fenkel JM, et al. Sofosbuvir and ribavirin prevent recurrence of HCV infection after liver transplantation: an open-label study. Gastroenterology 2015;148: [96] Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology 2002;122: [97] Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco D, et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology 1999;29: [98] Blasco A, Forns X, Carrion JA, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Rimola A, et al. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 2006;43: [99] Neumann UP, Berg T, Bahra M, Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus R, et al. Fibrosis progression after liver transplantation in patients with recurrent hepatitis C. J Hepatol 2004;41: [100] Berenguer M, Palau A, Aguilera V, Rayon JM, Juan FS, Prieto M. Clinical benefits of antiviral therapy in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation. Am J Transplant 2008;8: [101] Gambato M, Lens S, Navasa M, Forns X. Treatment options in patients with decompensated cirrhosis, pre- and post-transplantation. J Hepatol 2014;61:S120 S131. [102] Charlton M, Gane E, Manns MP, Brown Jr RS, Curry MP, Kwo PY, et al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation. Gastroenterology 2015;148: [103] Forns X, Charlton M, Denning J, McHutchison JG, Symonds WT, Brainard D, et al. Sofosbuvir compassionate use program for patients with severe recurrent hepatitis C following liver transplantation. Hepatology 2015, in press. [104] Reddy RK, Everson GT, Flamm SL, Denning JM, Arterburn S, Brandt-Sarif T, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with post-transplant recurrence: preliminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology 2014;60:200A 201A. [105] Mantry PS, Kwo PY, Coakley E, Te HS, Vargas HE, Brown RS, et al. High sustained virologic response rates in liver transplant recipients with recurrent HCV genotype 1 infection receiving ABT-450/r/ombitasvir plus dasabuvir plus ribavirin. Hepatology 2014;60:298A. [106] Brown RS, Reddy KRJ, O Leary JG, Kuo A, Morelli G, Stravitz RT, et al. Safety and efficacy of new DAA-based therapy for hepatitis C post-transplant: interval results from the HCV-TARGET longitudinal, observational study. Hepatology 2014;60:1269A. [107] Leroy V, Dumortier J, Coilly A, Sebagh M, Fougerou-Leurent C, Radenne S, et al. High rates of virological response and major clinical improvement during sofosbuvir and daclatasvir-based regimens for the treatment of fibrosing cholestatic HCV recurrence after liver transplantation: the ANRS CO23 CUPILT study. Hepatology 2014;60:207A. [108] Potthoff A, Berg T, Wedemeyer H. Late hepatitis B virus relapse in patients co-infected with hepatitis B virus and hepatitis C virus after antiviral treatment with pegylated interferon-a2b and ribavirin. Scand J Gastroenterol 2009;44: [109] Scott DR, Wong JK, Spicer TS, Dent H, Mensah FK, McDonald S, et al. Adverse impact of hepatitis C virus infection on renal replacement therapy and renal transplant patients in Australia and New Zealand. Transplantation 2010;90: [110] Van Wagner LB, Baker T, Ahya SN, Norvell JP, Wang E, Levitsky J. Outcomes of patients with hepatitis C undergoing simultaneous liver-kidney transplantation. J Hepatol 2009;51: مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات

38 Guidelines [111] Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update-a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2006;25: [112] Darke S, Kaye S, Duflou J. Comparative cardiac pathology among deaths due to cocaine toxicity, opioid toxicity and non-drug-related causes. Addiction 2006;101: [113] Grebely J, Raffa JD, Lai C, Kerr T, Fischer B, Krajden M, et al. Impact of hepatitis C virus infection on all-cause and liver-related mortality in a large community-based cohort of inner city residents. J Viral Hepat 2011;18: [114] Hagan H, Pouget ER, Des Jarlais DC, Lelutiu-Weinberger C. Meta-regression of hepatitis C virus infection in relation to time since onset of illicit drug injection: the influence of time and place. Am J Epidemiol 2008;168: [115] Nelson PK, Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D, Horyniak D, et al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews. Lancet 2011;378: [116] Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5: [117] Grebely J, Dore GJ. What is killing people with hepatitis C virus infection? Semin Liver Dis 2011;31: [118] Martin NK, Vickerman P, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, Hickman M. Can antiviral therapy for hepatitis C reduce the prevalence of HCV among injecting drug user populations? A modeling analysis of its prevention utility. J Hepatol 2011;54: [119] Martin NK, Vickerman P, Miners A, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, et al. Cost-effectiveness of hepatitis C virus antiviral treatment for injection drug user populations. Hepatology 2012;55: [120] van Heeswijk R, Vandevoorde A, Verboven P, Boogaerts G, De Paepe E, van Solingen-Ristea R, et al. The pharmacokinetic interaction between methadone and the investigational HCV protease inhibitor telaprevir. J Hepatol 2011;54:S491. [121] Luo X, Trevejo J, Van Heeswijk R, Garg V. No significant effect of the HCV protease inhibitor telaprevir on pharmacokinetics and pharmacodynamics of buprenorphine in HCV-negative volunteers. Global Antivir J 2011;7: [122] Deterding K, Gruner N, Buggisch P, Wiegand J, Galle PR, Spengler U, et al. Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013;13: دليل إرشادي Guidelines [123] Kamal SM. Acute hepatitis C: a systematic review. Am J Gastroenterol 2008;103: [124] Mondelli MU, Cerino A, Cividini A. Acute hepatitis C: diagnosis and management. J Hepatol 2005;42:S108 S114. [125] Santantonio T, Wiegand J, Gerlach JT. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges. J Hepatol 2008;49: [126] Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39: [127] Wiegand J, Jackel E, Cornberg M, Hinrichsen H, Dietrich M, Kroeger J, et al. Long-term follow-up after successful interferon therapy of acute hepatitis C. Hepatology 2004;40: [128] European ATNAHCICP. Acute hepatitis C in HIV-infected individuals: recommendations from the European AIDS Treatment Network (NEAT) consensus conference. AIDS 2011;25: [129] Santantonio T, Fasano M, Sagnelli E, Tundo P, Babudieri S, Fabris P, et al. Acute hepatitis C: a 24-week course of pegylated interferon alpha-2b versus a 12-week course of pegylated interferon alpha-2b alone or with ribavirin. Hepatology 2014;59: [130] Mangia A, Santoro R, Copetti M, Massari M, Piazzolla V, Spada E, et al. Treatment optimization and prediction of HCV clearance in patients with acute HCV infection. J Hepatol 2013;59: [131] Fierer DS, Dieterich DT, Mullen MP, Branch AD, Uriel AJ, Carriero DC, et al. Telaprevir in the treatment of acute hepatitis C virus infection in HIVinfected men. Clin Infect Dis 2014;58: [132] Camma C, Almasio P, Craxi A. Interferon as treatment for acute hepatitis C. A meta-analysis. Dig Dis Sci 1996;41: [133] Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A, et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatmentinduced viral clearance. Gastroenterology 2003;125: [134] Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepat 2006;13: [135] Poynard T, Regimbeau C, Myers RP, Thevenot T, Leroy V, Mathurin P, et al. Interferon for acute hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev 2002;1:CD [136] Hofer H, Watkins-Riedel T, Janata O, Penner E, Holzmann H, Steindl-Munda P, et al. Spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis C can be predicted by repeated measurements of serum viral load. Hepatology 2003;37: [137] Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology 2014;146: [138] Pawlotsky JM. Hepatitis C treatment: the data flood goes on: an update from the Liver Meeting Gastroenterology 2015;148: مجلة طب الكبد 2010 المجلد 53 الصفحات